eISSN: 1897-4309
ISSN: 1428-2526
Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Addendum Special Issues Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Publication charge Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
SCImago Journal & Country Rank
2/2000
vol. 4
 
Share:
Share:

Prognosis after radical esophagectomy for adenocarcinoma of the esophagus according to Laurén classification and c-erbB-2 oncogene overexpression

Fiebo J.W. ten Kate
,
G. Johan A. Offerhaus
,
Hugo Obertop
,
J. Jan B. van Lanschot
,
Johanna W. van Sandick
,
Wojciech Polkowski

Współcz Onkol (2000) vol. 4, 2 (68-71)
Online publish date: 2003/07/25
Article file
- Rokowanie.pdf  [0.21 MB]
Get citation
 
 
WSTĘP


W ostatnim dziesięcioleciu, w Stanach Zjednoczonych i krajach Europy Zachodniej obserwuje się dramatyczny wzrost występowania gruczolakoraka przełyku i połączenia przełykowo-żołądkowego (PŻP) [1, 12, 19, 20]. Większość z tych nowotworów powstaje na podłożu przełyku Barretta (tzw. rak Barretta) [2]. Rokowanie u chorych z tymi nowotworami wciąż pozostaje złe [5]. Przyczyną tego jest znaczne zaawansowanie choroby w chwili manifestacji klinicznej. Rokowanie po leczeniu chirurgicznym raka przełyku i wpustu uzależnione jest głównie od zaawansowania guza [22]. Z powodu ograniczonej wydolności diagnostyki przedoperacyjnej, poszukuje się dodatkowych czynników rokowniczych (typ histologiczny, markery molekularne).



Histo-kliniczna klasyfikacja Lauréna dzieli gruczolakoraka żołądka na dwa zasadnicze typy: jelitowy oraz rozlany [17]. Guzy, które tworzą mieszaninę obydwu typów histologicznych charakteryzują się naciekaniem bardziej zbliżonym do typu rozlanego niż jelitowego [6]. W raku żołądka klasyfikacja Lauréna jest niezależnym czynnikiem rokowniczym [21]. Guzy typu jelitowego charakteryzują się lepszym rokowaniem, co potwierdza spostrzeżenie autorów polskich [16].



Nadekspresja onkogenu c-erbB-2 uważana jest za wartościowy czynnik prognostyczny u chorych z rakiem Barretta [18]. Rokowanie u chorych z guzami c-erbB-2-pozytywnymi jest istotnie gorsze niż u chorych z guzami c-erbB-2-negatywnymi [7, 18]. Nadekspresja c-erbB-2 charakteryzuje szczególnie agresywne postaci raka Barretta, a ponadto może być markerem wrażliwości na przedoperacyjną chemio-/radioterapię [4, 9].


Celem niniejszej pracy jest:

ocena występowania typów histologicznych wg klasyfikacji Lauréna i ich wartości rokowniczej w gruczolakoraku przełyku i PŻP,

ocena występowania nadekspresji onkogenu c-erbB-2 i jej wartości rokowniczej w tych nowotworach,

zbadanie zależności pomiędzy typem histologicznym wg klasyfikacji Lauréna a ekspresją onkogenu c-erbB-2.




MATERIAŁ I METODA


Do badań wykorzystano materiał operacyjny 41 chorych, operowanych w Klinice Chirurgii Akademickiego Centrum Medycznego Uniwersytetu w Amsterdamie (Holandia), w latach 1993-1996. Wśród nich było 34 mężczyzn oraz 7 kobiet, w wieku od 41 do 78 lat (średnia ±SD: 61.5±9.8). Wycięcia przełyku dokonano z powodu gruczolakoraka przełyku (n=23) lub PŻP (n=18). Wszystkie operacje przeprowadzono z dostępu przezopłucnowego, a liczba usuniętych węzłów chłonnych wynosiła od 11 do 56 (mediana: 27).



Rozpoznanie przełyku Barretta oparto na wykazaniu obecności metaplazji jelitowej wokół guza pierwotnego. Opierając się na histo-morfologicznych badaniach porównawczych, uważa się, że gruczolakorak przełyku i PŻP powinny być rozpatrywane jako ta sama jednostka chorobowa [10]. Określenie stopnia zaawansowania raka PŻP wg kryteriów dla raka przełyku lepiej spełnia funkcje rokownicze niż wg kryteriów dla raka żołądka [24]. Stopień zaawansowania, zarówno gruczolakoraków przełyku, jak i PŻP określono przy pomocy klasyfikacji pTNM wg UICC z 1992 r. dla raka przełyku [11]. Wszystkie analizowane resekcje były mikroskopowo radykalne (R0).


Typ histologiczny gruczolakoraków przełyku i/lub PŻP określono na podstawie preparatów H&E wg klasyfikacji Lauréna [17]. Oceniano również stopień zróżnicowania nowotworów, wyłączając z analizy raki niezróżnicowane (G4).



Odpowiadające preparatom H&E skrawki parafinowe wykorzystano do barwień immunohistochemicznych (IHC) c-erbB-2, z użyciem przeciwciała monoklonalnego c-neu (Ab-3) klon 3B5 (kod OP15, Oncogene Science, Cambridge, USA) [23]. Jako kontrolę pozytywną dla c-erbB-2 użyto gruczolakoraka sutka o wysokiej ekspresji tego onkogenu. W kontroli negatywnej barwienia IHC przeprowadzano z pominięciem specyficznego przeciwciała.



Analizę statystyczną przeprowadzono przy pomocy oprogramowania komputerowego SPSS. Parametry liczbowe przedstawiono jako mediana z zakresem wartości. Zastosowane testy statystyczne sprawdzono przy konwencjonalnym 5 proc. poziomie istotności. Do sporządzenia krzywych przeżycia chorych wykorzystano metodę Kaplan-Meiera. Do analizy wieloczynnikowej przeżycia, uwzględniającej 3 czynniki (stopień zaawansowania, typ histologiczny i c-erbB-2), zastosowano model regresji Coxa.


Tematem badania jest morfologia nowotworu, dlatego też z analizy przeżycia wykluczono chorych, którzy zmarli w szpitalu z powodu powikłań pooperacyjnych (śmiertelność pooperacyjna: 2/41, 5 proc.). Wszyscy pozostający pod obserwacją chorzy (n = 39) przechodzili badania kontrolne co 3 miesiące. Czas obserwacji wahał się od 2 do 37 miesięcy (średnia ±SD: 14,8±9,7). W czasie obserwacji 19 chorych zmarło z powodu nawrotu choroby nowotworowej.




WYNIKI


Wg klasyfikacji Lauréna stwierdzono 22 guzy (54 proc.) typu jelitowego, 13 (32 proc.) typu mieszanego oraz 6 (15 proc.) typu rozlanego. Rozkład stopnia zaawansowania przedstawiał się następująco: 8 guzów – Io, 3 guzy – IIo (2 – IIA i 1 – IIB), 11 guzów – IIIo oraz 19 guzów – IVo (pM1 Lym+; pozytywne węzły chłonne ok. pnia trzewnego). Zajęte przerzutami węzły chłonne (pN1) stwierdzono w 31 przypadkach. W 15 przypadkach rozpoznano dobrze/umiarkowanie zróżnicowanego gruczolakoraka (G1/G2). Pozostałe 26 guzów oceniono jako gruczolakoraki nisko zróżnicowane (G3). Obecność śluzówki Barretta w sąsiedztwie guza wykazano w 26 przypadkach. Tabela 1. przedstawia zależność pomiędzy klasyfikacją Lauréna, stopniem zróżnicowania guza i obecnością przełyku Barretta w sąsiedztwie guza.



W jednoczynnikowej analizie przeżycia stwierdzono istotne różnice czasu przeżycia chorych w zależności od stopnia zaawansowania nowotworu (p=0,003; test log-rank) (tab. 2.). Podobnie cechy pT i pN były istotnymi czynnikami rokowniczymi. Stwierdzono znaczne różnice czasu przeżycia chorych w zależności od typu histologicznego guza wg klasyfikacji Lauréna (p=0,03; test log-rank) (tab. 2., ryc. 1.). Guzy typu rozlanego charakteryzowały się istotnie gorszym rokowaniem niż guzy typu jelitowego (p=0,018, tab. 2.).

Nadekspresję c-erbB-2 wykryto w 10 spośród 41 guzów (24 proc.). Wyniki barwienia c-erbB-2 IHC w zależności od cech histopatologicznych przedstawia tabela 3.

Nadekspresję c-erbB-2 stwierdzono tylko w guzach jelitowych lub obszarach typu jelitowego guzów mieszanych (10/35), podczas gdy wszystkie obszary typu rozlanego były c-erbB-2-negatywne (0/19) (p=0,01; test Fishera).



Spośród 30 guzów w IIIo lub IVo zaawansowania, 10 oceniono jako c-erbB-2-pozytywne. Natomiast żaden z 11 guzów w Io lub IIo zaawansowania nie był c-erbB-2-pozytywny (p=0,04, test Fishera). Różnice w częstości nadekspresji c-erbB-2 pomiędzy guzami dobrze/umiarkowanie zróżnicowanymi, a guzami nisko zróżnicowanymi nie były statystycznie istotne (odpowiednio: 33 proc. i 19 proc., p=0,53). Nadekspresję c-erbB-2 stwierdzano z podobną częstością, niezależnie od obecności lub braku śluzówki Barretta w sąsiedztwie guza pierwotnego (odpowiednio: 23 proc. i 27 proc., p=0,91).



W całej badanej grupie (n=39) przeżycie po operacji w zależności od nadekspresji c-erbB-2 nie różniło się istotnie (p=0,21, tab. 2.). Z uwagi na fakt, że nadekspresję c-erbB-2 obserwowano wyłącznie w guzach jelitowych lub mieszanych, analizę przeżycia przeprowadzono również w tej podgrupie chorych (n=33). Przeżycie u chorych z guzami c-erbB-2-pozytywnymi było znacznie gorsze niż u chorych z guzami c-erbB-2-negatywnymi (p=0,049) (tab. 2., ryc. 2.).



Dwuczynnikową analizę przeżycia przeprowadzono w celu wyodrębnienia czynnika rokowniczego niezależnego od stopnia zaawansowania. W przypadku łącznego rozpatrywania stopnia zaawansowania i klasyfikacji Lauréna, obydwie zmienne były istotnymi, niezależnymi czynnikami rokowniczymi przeżycia (odpowiednio: p=0,002 i p=0,048). Natomiast kiedy stopień zaawansowania rozpatrywano łącznie z nadekspresją c-erbB-2, jedynie stopień zaawansowania okazał się istotnym czynnikiem rokowniczym (odpowiednio: p=0,003 i p=0,7).



OMÓWIENIE


Klasyfikacja Lauréna, która została pierwotnie zaproponowana do określenia typu histologicznego raka żołądka, wydaje się być również przydatna dla klasyfikacji gruczolakoraka przełyku i/lub PŻP. W dwóch doniesieniach z ostatnich lat klasyfikację Lauréna zastosowano do raka Barretta, w którym większość guzów sklasyfikowano jako typ jelitowy lub mieszany (odpowiednio: 78 proc. i 97 proc.) [7, 18]. W obecnej pracy wykazano, że podobnie jak w raku żołądka, guzy przełyku i/lub PŻP typu rozlanego cechuje istotnie gorsze rokowanie niż guzy typu jelitowego [3, 21]. Wartość prognostyczna klasyfikacji Lauréna nie jest zwykłym odzwierciedleniem stopnia zróżnicowania (tab. 2.). Ponad połowa guzów typu jelitowego była dobrze/umiarkowanie zróżnicowana, a wszystkie guzy typu rozlanego były zróżnicowane nisko (tab. 1.). Niemniej jednak, nawet w analizie jednoczynnikowej przeżycia, stopień zróżnicowania nie miał żadnej wartości rokowniczej (tab. 2.). Wartość rokownicza klasyfikacji Lauréna była natomiast niezależna od stopnia zaawansowania.



W literaturze przedstawiane są sprzeczne opinie o wartości rokowniczej nadekspresji c-erbB-2 po zastosowaniu leczenia chirurgicznego [7, 8, 18]. W niniejszej pracy nadekspresję c-erbB-2 stwierdzono jedynie w guzach typu jelitowego i w obszarach typu jelitowego guzów mieszanych, podczas gdy guzy rozlane nie wykazywały ekspresji c-erbB-2. Jest to zgodne z obserwacjami poczynionymi w raku żołądka, gdzie nadekspresja c-erbB-2 jest spotykana głównie w guzach typu jelitowego [13-15]. Jest to również zgodne z wynikami badań raka przełyku (Barretta) [7]. Tak więc guzy typu jelitowego i rozlanego różnią się nie tylko morfologicznie i biologicznie (prognostycznie), ale również onkogenetycznie. Wartość prognostyczną c-erbB-2 analizowano nie tylko w całej badanej grupie, ale również w podgrupie guzów typu jelitowego i mieszanego. W tego typu guzach nadekspresja c-erbB-2 miała istotną wartość rokowniczą w jednoczynnikowej analizie przeżycia (tab. 2.). Natomiast w analizie dwuczynnikowej jej wartość rokownicza okazała się zależna od stopnia zaawansowania. Nadekspresja c-erbB-2 pojawia się na późnym etapie progresji gruczolakoraka przełyku i/lub PŻP. Z klinicznego punktu widzenia należy podkreślić, że nadekspresję c-erbB-2 można wskazać w endoskopowej biopsji przedoperacyjnej, podczas gdy stopień zaawansowania (pTNM) określa się rzetelnie jedynie po wykonaniu zabiegu chirurgicznego.



WNIOSKI


Klasyfikacja Lauréna jest wartościowym czynnikiem rokowniczym w gruczolakoraku przełyku i/lub PŻP. Guzy typu rozlanego charakteryzują się gorszym rokowaniem niż guzy typu jelitowego. Wartość rokownicza tej klasyfikacji jest niezależna od patologicznego stopnia zaawansowania.

Nadekspresja c-erbB-2 jest ograniczona do (obszarów) guzów typu jelitowego, wskazując, że guzy jelitowe i rozlane różnią się nie tylko morfologicznie i rokowniczo, ale również onkogenetycznie.

Nadekspresja c-erbB-2 nie ma wartości rokowniczej, z wyjątkiem guzów typu jelitowego i mieszanego, gdzie – pojawiając się na późnym etapie progresji nowotworowej – związana jest ze stopniem zaawansowania.


PIŚMIENNICTWO

1. Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, Fraumeni JF J.r. JAMA 1991; 265: 1287-9.

2. Clark GW, Smyrk TC, Burdiles P, et al. Arch Surg 1994; 129: 609-14.

3. Craanen ME, Dekker W, Blok P, Ferwerda J, Tytgat GNJ. Am J Gastroenterol 1992; 87: 572-9.

4. Duhaylongsod FG, Gottfried MR, Iglehart JD, Vaughn AL, Wolfe WG. Ann Surg 1995; 221: 677-83.

5. Farrow DC, Vaughan TL. Cancer Causes Control 1996; 7: 322-7.

6. Fenoglio-Preiser CM, Noffsinger AE, Belli J, Stemmermann GN. Semin Oncol 1996; 23: 292-306.

7. Flejou JF, Paraf F, Muzeau F, Fekete F, Henin D, Jothy S, Potet F. J Clin Pathol 1994; 47: 23-6.

8. Hardwick RH, Barham CP, Ozua P, Newcomb PV, Savage P, Powell R, Rahamin J, Alderson D. Eur J Surg Oncol 1997; 23: 30-5.

9. Hardwick RH, Shepherd NA, Moorghen M, Newcomb PV, Alderson D. J Clin Pathol 1995; 48: 129-32.

10. Heidl G, Langhans P, Mellin W, Bunte H, Grundmann E. J Cancer Res Clin Oncol 1993; 120: 95-9.

11. Hermanek P, Sobin LH. International Union Against Cancer (UICC). TNM classification of malignant tumours. Springer, Berlin, 1992.

12. Hesketh PJ, Clapp RW, Doos WG, Spechler SJ. Cancer 1989; 64: 526-30.

13. Hilton DA, West KP. J Clin Pathol 1992; 45: 454-6.

14. Jaehne J, Urmacher C, Thaler HT, Friedlander-Klar HX, Cordon-Cardo C, Meyer HJ. J Cancer Res Clin Oncol 1992; 118: 474-9.

15. Jain S, Filipe MI, Gullick WJ, Linehan J, Morris RW. Int J Cancer 1991; 48: 668-71.

16. Kulig J, Popiela T, Nowak K, Marecik J, Haxhijaha S. Nowotwory 1984; 34: 267-73.

17. Laurén P. Acta Pathol Microbiol Scand 1965; 64: 31-49.

18. Nakamura T, Nekarda H, Hoelscher AH, Bollschweiler E, Harbeck N, Becker K, Siewert JR. Cancer 1994; 73: 1785-94.

19. Pera M, Cameron AJ, Trastek VF, Carpenter HA, Zinsmeister AR. Gastroenterology 1993; 104: 510-3.

20. Powell J, McConkey CC. Eur J Cancer Prev 1992; 1: 265-9.

21. Setala LP, Kosma VM, Marin S, Lipponen PK, Eskelinen MJ, Syrjanen KJ, Alhava EM. Br J Cancer 1996; 74: 766-72.

22. Sharpe DA, Moghissi K. Eur J Cardiothorac Surg 1996; 10: 359-64.

23. Singleton TP, Niehans GA, Gu F, Litz CE, Hagen K, Qiu Q, Kiang DT, Strickler JG. Hum Pathol 1992; 23: 1141-50.

24. Steup WH, De Leyn P, Deneffe G, Van Raemdonck D, Coosemans W, Lerut T. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 111: 85-95.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr hab. n. med. Wojciech Polkowski

II Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej

Akademii Medycznej w Lublinie

ul. Staszica 16

20-081 Lublin





Dr hab. W. Polkowski wykonał niniejszą pracę jako stypendysta European Postgraduate Gastro-surgical School w Klinice Chirurgii Akademickiego Centrum Medycznego Uniwersytetu w Amsterdamie.



Rozszerzony tekst pracy w języku angielskim został opublikowany w Annals of Surgical Oncology 1999; 6 (3): 290-7.

Copyright: © 2003 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.