Position statement of the Polish Society of Allergology and Polish Dermatological Society regarding the limited accessibility of materials necessary for patch testing. Part I: Technological and legal barriers

Wprowadzenie

Testy płatkowe są aktualnie jedyną metodą o potwierdzonej skuteczności klinicznej, a jednocześnie złotym standardem wykrywania alergii kontaktowej (synonimy: uczulenie kontaktowe, alergia opóźniona, reakcja nadwrażliwości typu IV według Gella i Coombsa). Nadwrażliwość kontaktowa może objawiać się klinicznie w postaci alergicznego wyprysku kontaktowego, ale także kontaktowego zapalenia spojówek, zapalenia błon śluzowych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego oraz pochwy. Nadwrażliwość typu IV jest także przyczyną niektórych reakcji niepożądanych na produkty lecznicze i wyroby medyczne. W przekrojowych badaniach populacji ogólnej dorosłych przeprowadzonych w pięciu krajach europejskich alergię kontaktową wykryto u 27% spośród 12 377 badanych [1]. Dane na temat rozpowszechnienia alergii kontaktowej w populacji ogólnej Polaków są zbliżone do danych europejskich: alergię kontaktową wykryto u 21,6% kieleckiej młodzieży szkolnej w wieku 13–15 lat [2] oraz u 28,1% osiemnasto- i dziewiętnastolatków [3]. Przytoczone dane uświadamiają, że problem alergii kontaktowej dotyczy ponad 120 milionów mieszkańców Unii Europejskiej, w tym 10 milionów Polaków.
Analizując dane epidemiologiczne, należy rozróżniać między alergią kontaktową (synonimy: uczulenie kontaktowe, alergia opóźniona, nadwrażliwość typu IV wg Gella i Coombsa), która jest zaburzeniem immunologicznym, a chorobami rozwijającymi się na podłożu tego zaburzenia [4]. Dane na temat występowania chorób na podłożu alergii kontaktowej w populacji ogólnej są niepełne, jednak uważa się, że najczęstszą chorobą w tej grupie jest alergiczny wyprysk kontaktowy (AWK, syn. alergiczne kontaktowe zapalenie skóry). W badaniu losowej próby 440 młodych Polaków (uczniowie szkół zawodowych w wieku 18–19 lat) obecność w momencie badania objawów wystarczających do rozpoznania AWK stwierdzono u 2,0% (chorobowość punktowa, rozpoznanie lekarskie na podstawie wywiadu i badania), występowanie objawów sugerujących AWK w ciągu 1 roku poprzedzającego badanie zgłaszało 9,3% badanych (chorobowość jednoroczna, wywiad lekarski), a wystąpienie takich objawów kiedykolwiek w życiu zgłaszało 17,5% (chorobowość życiowa) [5]. W badaniach z udziałem 9320 uczniów krakowskich szkół podstawowych (wiek 7–17 lat) częstość występowania AWK oszacowano na 5,8–8,5% (chorobowość życiowa, rozpoznanie na podstawie kwestionariusza oraz testów płatkowych w wybranych przypadkach) [6]. Częstość występowania innych zaburzeń na podłożu alergii typu IV nie jest znana, gdyż poza obserwacjami kazuistycznymi nie prowadzono badań przekrojowych na ten temat. W ostatnich dekadach obserwuje się narastający problem reakcji alergicznych na leki oraz wyroby medyczne – urządzenia niezbędne do ratowania zdrowia i życia pacjentów diabetologicznych, neurologicznych, kardiologicznych, ortopedycznych i innych. W kontekście rozwoju technologii medycznej i starzenia społeczeństwa nieunikniony będzie wzrost zapotrzebowania na specjalistyczną diagnostykę w kierunku alergii typu IV na zewnętrzne oraz wewnętrzne (wszczepiane) wyroby medyczne [7, 8]. Aktualnie jedyną dostępną metodą diagnostyczną o potwierdzonej wiarygodności w tym zakresie są testy płatkowe [9]. Przytoczone dane uzmysławiają, że każdy lekarz zajmujący się diagnostyką i leczeniem wyprysku oraz innych stanów o prawdopodobnym podłożu alergii kontaktowej powinien wykonywać testy płatkowe zgodnie z zasadami dobrej praktyki obowiązującymi w Europie i Polsce [10, 11].
Dane na temat aktualnego wykorzystania testów płatkowych są bardzo ograniczone i pochodzą głównie z USA. W latach 2010–2018 program ubezpieczeniowy Medicare Part B (ponad 33 miliony ubezpieczonych) otrzymywał średnio 1,25 miliona wniosków o refundację testów płatkowych rocznie. Przy założeniu, że u każdego ubezpieczonego testy wykonano jeden raz, oznaczałoby to, iż każdego roku z testów płatkowych korzystało 3,8% ubezpieczonych. Głównymi wykonawcami tych testów byli dermatolodzy (60,6% refundacji) i alergolodzy (26,0%), przy czym w latach 2010–2018 liczba wniosków o refundację PT wykonanych przez dermatologów rosła średnio o 5,1% rocznie, a przez alergologów o 31,4% rocznie [12]. Jedyna opublikowana analiza częstości korzystania z testów płatkowych w zakresie populacyjnym wykazała, że w 2014 roku w Kanadzie wykonano 50 refundowanych testów płatkowych na 100 tysięcy ubezpieczonych w przedziale wiekowym 19–64 lat [13]. W piśmiennictwie nie ma danych na temat liczby wykonywanych testów płatkowych w innych krajach, w tym w Polsce.
Alergia kontaktowa jest reakcją nadwrażliwości na hapteny – substancje o niskiej masie cząsteczkowej (poniżej 1000 daltonów), które przenikają przez nieuszkodzoną barierę skórną i mają zdolność wiązania się z własnymi białkami organizmu (haptenizacja białek endogennych). Haptenizacja prowadzi do zmiany konformacji przestrzennej białek, które mogą zostać rozpoznane przez układ immunologiczny jako antygeny obce. Immunogenem w reakcji nadwrażliwości typu IV są autoantygeny zmodyfikowane w procesie haptenizacji do takiego stopnia, że mogą zostać rozpoznane jako antygeny obce [14, 15]. Hapteny zasadniczo różnią się od alergenów, które są obcogatunkowymi białkami wielkocząsteczkowymi o właściwościach immunogennych już w momencie wnikania do organizmu. Proces haptenizacji endogennych białek nieustannie zachodzi w organizmie każdego człowieka, przy czym u większości narażonych nie rozwija się reakcja nadwrażliwości na haptenizowane autoantygeny [16]. W otoczeniu człowieka doliczono się już ponad 5200 haptenów, takich jak metale, składniki kosmetyków, produktów chemii domowej, tworzyw sztucznych, żywic, klejów i gumy, dodatki spożywcze, leki, barwniki, substancje pochodzenia roślinnego i zwierzęcego [17]. Skalę powszechnego narażenia ludzi na hapteny uświadamiają szacunki, według których „statystyczna kobieta” codziennie używa 12 produktów kosmetycznych zawierających 168 unikalnych składników, z czego znacząca część ma potencjał uczulający, czyli spełnia definicję haptenu [18]. Alergia kontaktowa występuje u 27% populacji ogólnej, jednak zaledwie 6 (0,1%) spośród 5200 znanych haptenów uczula więcej niż 1% populacji ogólnej [1].
Zgodnie z obowiązującymi standardami międzynarodowymi oraz krajowymi program testów płatkowych powinien nie tylko uwzględniać serię podstawową, czyli zestaw haptenów najczęściej uczulających daną populację na danym obszarze, lecz także dobrane indywidualnie hapteny, które na podstawie badania lekarskiego i wywiadu wydają się możliwą przyczyną dolegliwości pacjenta [10, 11]. Uzupełnienie serii podstawowej o dodatkowe hapteny dobrane na podstawie wywiadu podwaja liczbę pacjentów z wykrytymi istotnymi klinicznie uczuleniami, co jest kluczowe dla rozpoznania alergicznego wyprysku kontaktowego [19].
W związku z mnogością haptenów i ich źródeł warunkiem koniecznym dobrej praktyki alergologicznej i zabezpieczenia potrzeb diagnostycznych pacjentów jest dostępność jak najszerszej gamy haptenów diagnostycznych. Eksperci Polskiego Towarzystwa Alergologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego z niepokojem obserwują w ostatnich latach tendencję przeciwną do pożądanej, czyli ograniczenie dostępności haptenów diagnostycznych poprzez nakładanie barier biurokratycznych na producentów i dystrybutorów. Zjawisko to ma złożone przyczyny, spośród których na pierwszy plan wysuwają się problemy wymienione w tabeli 1. W niniejszej pierwszej części stanowiska eksperci odniosą się do punktów 1.–3., pozostałe będą tematem drugiej części.

Kontrowersje odnośnie do statusu haptenów diagnostycznych

Dobra praktyka wykonywania testów płatkowych z wypracowanymi standardami klinicznymi oraz udoskonalonymi materiałami jest owocem wytężonej pracy wielu pokoleń wybitnych naukowców i klinicystów skupionych na doskonaleniu metod diagnostycznych i niesieniu pomocy chorym. W ostatnich dekadach daje się jednak zauważyć coraz większy wpływ czynników pozamedycznych na praktykę alergologiczną, w tym na procedury diagnostyczne. W imię niewątpliwie słusznej idei zapewnienia obywatelom opieki medycznej na najwyższym poziomie wprowadza się nieadekwatne do istoty problemu, nierealistyczne wymagania oraz bariery biurokratyczne, które wytwórcom utrudniają dostarczanie zgodnych z potrzebami pacjentów i lekarzy wyrobów niezbędnych do diagnostyki alergologicznej. Konsekwencją tego stanu rzeczy jest ograniczenie możliwości postępowania lekarskiego zgodnego z aktualnym stanem wiedzy medycznej, a w ostatecznym rozrachunku ograniczenie dostępu pacjentów do niezbędnych świadczeń medycznych i pogorszenie stanu zdrowia społeczeństwa. Obecnie największym zagrożeniem dla dostępności haptenów do testów płatkowych są kontrowersje odnośnie do statusu prawnego testów płatkowych. Źródłem tego problemu jest nakładanie się obowiązujących definicji wyrobu medycznego i produktu leczniczego w prawodawstwie europejskim. W tabeli 2 przedstawiono obie definicje w dosłownym brzmieniu z zaznaczeniem fragmentów, które można odnosić do testów płatkowych.
Porównując definicje w tabeli 2 [20, 21], można z początku odnieść wrażenie, że wyroby służące do diagnozowania chorób spełniają definicję zarówno wyrobu medycznego, jak i produktu leczniczego. Należy jednak zwrócić uwagę na następujące fakty:
1. Diagnozowanie chorób jest wymienione jako pierwsze wśród zastosowań wyrobów medycznych, natomiast dopiero jako trzeci cel stosowania produktów leczniczych, co sugeruje, że diagnozowanie chorób jest ściślej powiązane z pojęciem wyrobu medycznego niż produktu leczniczego.
2. Zwolennicy uznania materiałów do testów płatkowych za produkty lecznicze niekiedy argumentują jakoby dodatnia reakcja w testach płatkowych była „modyfikacją funkcji fizjologicznych u ludzi”. Jest to argument z gruntu błędny, ponieważ produktem leczniczym w świetle definicji jest substancja podawana w celu modyfikacji funkcji fizjologicznych u ludzi. Tymczasem celem stosowania testów płatkowych nie jest modyfikacja funkcji fizjologicznych pacjenta (np. wywołanie uczulenia u osoby nieuczulonej), a najczęściej obserwowanym, a zatem najbardziej spodziewanym, efektem aplikacji haptenu jest brak reakcji, czyli brak zmiany funkcji fizjologicznych w miejscu testu.
3. W definicji produktu leczniczego jest mowa o „diagnozie leczniczej”. Pojęcie to nie jest zdefiniowane ani w tym, ani w innych aktach prawnych, dlatego jego znaczenie pozostaje niejasne. Lekarzowi sformułowanie to może się kojarzyć z pojęciem diagnozy przez leczenie (diagnosis ex juvantibus) lub testami czynnościowymi (np. podanie ACTH w celu stymulacji produkcji kortyzolu), co w obu przypadkach implikuje, że użyte substancje, obok zastosowania diagnostycznego, mają również właściwości lecznicze. Z tego powodu fragment ten należy zgodnie z intencją ustawodawcy interpretować, że „produkt leczniczy zastosowany w celach diagnostycznych zachowuje status produktu leczniczego”. Testy płatkowe nie są stosowane w jakichkolwiek celach leczniczych, czyli nie spełniają tego kluczowego elementu definicji produktu leczniczego. Szczególny przypadek stanowią substancje do testów płatkowych zawierające substancje farmakologicznie czynne. Jednak również w tym przypadku substancje te nie są podawane w celach leczniczych (np. test płatkowy z neomycyną nie jest aplikowany w celu leczenia zakażenia), a ich stężenie (dawka), sposób aplikacji (okluzja w komorze testowej) oraz jednorazowe użycie na skórę znacząco odbiegają od dawkowania produktów leczniczych zawierających tę samą substancję. Faktycznym przeznaczeniem aplikowanego haptenu – substancji farmakologicznej – jest w testach płatkowych wykrycie ewentualnej alergii na tę substancję, a nie leczenie lub zapobieganie chorobom wymienione w definicji produktu leczniczego.
Jako argument za uznaniem materiałów do testów płatkowych za produkty lecznicze przytacza się niekiedy precedens w postaci wyrobu T.R.U.E. Test^® (Thin-layer Rapid Use Epicutaneous Test) – gotowego do użycia zestawu do testów płatkowych zarejestrowanego w wielu krajach, w tym w Polsce, jako produkt leczniczy. Nie wiadomo, jakie przesłanki spowodowały, że producent zdecydował się zarejestrować swój produkt jako „lek”, jednak dokonano tego kosztem znacznego ograniczenia haptenów w zestawie oraz rezygnacji z możliwości dostosowania zestawu haptenów do aktualnej sytuacji epidemiologicznej (konieczność ponownej rejestracji całego produktu w razie jakiejkolwiek zmiany składu) oraz indywidualnych potrzeb pacjentów. W skład gotowego do użycia produktu T.R.U.E. Test^® wchodzą dwa panele o składzie ustalonym w latach 80. ubiegłego wieku oraz trzeci panel uzupełniający wprowadzony w 2017 roku. Ich łączny skład nie pokrywa się jednak ze składem aktualnych serii podstawowych rekomendowanych przez Europejskie Towarzystwo Wyprysku Kontaktowego (ESCD) oraz Polskie Towarzystwo Alergologiczne (tab. 3). Inaczej niż w przypadku standardowych testów płatkowych, gdzie dawka haptenu jest funkcją stężenia i ilości substancji nakładanej do komór, dawka haptenu w T.R.U.E. Testach^® jest wyrażona w mg/cm2. Dawki te dobierane były tak, by zapewnić porównywalność ze standardowymi testami. Późniejsze badania niezależnych badaczy wykazały jednak, że T.R.U.E. Test® cechuje się mniejszą czułością (więcej reakcji fałszywie ujemnych) niż standardowe testy płatkowe [22–27]. Ponadto, zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego, produkt T.R.U.E. Test 36^® jest przeznaczony wyłącznie do diagnostyki u osób dorosłych, co stanowi dodatkowe ograniczenie jego przydatności w sytuacji narastania częstości występowania alergii kontaktowej u dzieci i rosnącego zapotrzebowania na testy płatkowe u dzieci [28, 29]. Z uwagi na prefabrykację i wygodę stosowania Testy T.R.U.E. Test 36^® mogą być przydatne w podstawowej diagnostyce alergologicznej u dorosłych, ale nie zastąpią standardowych testów płatkowych aktualnymi seriami podstawowymi i haptenami dobieranymi indywidualnie zgodnie z narażeniami pacjenta. Badania epidemiologiczne potwierdzają, że rozszerzone i spersonalizowane testy płatkowe zapewniają uzyskanie bardziej kompletnej listy haptenów uczulających danego pacjenta ze skutecznością znacznie przewyższającą T.R.U.E. Test^® [30].

Status i dystrybucja testów płatkowych w różnych krajach Unii Europejskiej

W początkowych etapach rozwoju testów płatkowych substancje testowe wytwarzali sami lekarze na indywidualne potrzeby swoich pacjentów, następnie apteki szpitalne i farmaceuci, z czasem rozwinęły się manufaktury wyspecjalizowane w produkcji materiałów do testów płatkowych. Profesjonalizacja produkcji postępowała wraz z przybywaniem badań naukowych nad jakością haptenów i wpływem tej jakości na wiarygodność diagnostyczną testów, a także pod wpływem wprowadzanych regulacji zapewnienia jakości (GMP). Obrót haptenami do testów płatkowych opierał się na zapotrzebowaniu pacjentów na diagnostykę, lekarzy na materiały do tej diagnostyki oraz zaspokajaniu tych potrzeb przez farmaceutów i nie podlegał szczególnym regulacjom, choć producenci – z reguły farmaceuci – automatycznie stosowali w swojej pracy zasady obowiązujące w aptekach. Nie oznacza to jednak, że produkowane przez nich hapteny do testów płatkowych nabywały z tego powodu status „leku”. W wielu krajach substancje do testów znajdowały się w obrocie, zanim wprowadzono obowiązek notyfikacji o wprowadzeniu do obrotu, a nawet przed powstaniem instytucji nadzorujących obrót wyrobami medycznymi.
Mimo nacisków na harmonizację regulacji wspólnotowych na całym obszarze Unii Europejskiej, aktualnie interpretacja statusu prawnego oraz dostępność materiałów do testów płatkowych w krajach członkowskich są bardzo zróżnicowane. Może to wynikać z różnej interpretacji przepisów unijnych przez krajowe instytucje nadzorujące obrót wyrobami medycznymi. Zgodnie z preambułą Rozporządzenia w sprawie wyrobów medycznych „do państw członkowskich powinna należeć każdorazowo decyzja, czy dany produkt jest objęty zakresem stosowania niniejszego rozporządzenia” [20]. Ponadto okresy przejściowe we wdrażaniu nowych regulacji w odniesieniu do wyrobów medycznych obecnych już na rynku zostały po raz kolejny przedłużone i aktualnie obowiązują do 2028 roku. Aktualnie w poszczególnych krajach Unii Europejskiej hapteny diagnostyczne są wprowadzane do obrotu na podstawie krajowych regulacji i wypracowanych praktyk, m.in. jako wyroby medyczne (Bułgaria, Chorwacja, Polska, Rumunia) lub jako nielicencjonowane produkty lecznicze na podstawie krajowej implementacji artykułu 5. Dyrektywy 2001/83/WE. Zgodnie z tą dyrektywą Grupa Koordynacyjna ds. Procedur Wzajemnego Uznania i Zdecentralizowanej dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human – CMDh) działająca przy Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency – EMA) realizuje zadania związane z dopuszczeniem do obrotu produktów leczniczych w ramach procedury wzajemnego uznania (mutual recognition procedure – MRP) i procedury zdecentralizowanej (decentralized procedure – DCP) [32]. Nieliczne podjęte dotychczas próby wdrażania zaleceń CMDh do prawodawstwa zakończyły się dotkliwymi ograniczeniami dostępności haptenów diagnostycznych (tab. 4).
W lipcu 2020 roku CMDh opublikowała rekomendacje wspólnych rozwiązań regulacyjnych dla produktów alergenowych [33]. W rozdziale 6.4 przywołanych rekomendacji CMDh można znaleźć stwierdzenie, że chociaż hapteny różnią się w swojej naturze od pełnych alergenów, to jednak zostaną zastosowane w odniesieniu do nich te same reguły jak dla alergenów. Takie podejście dowodzi niezrozumienia zasadniczych różnic między alergenami i haptenami (tab. 5) [9, 34]. Nieporozumienie w tym zakresie może niestety częściowo wynikać z niedbałego stosowania terminologii przez samych lekarzy, którzy w komunikacji z pacjentami, ale także między sobą, i – co gorsza – w publikacjach naukowych, używają terminu „alergen” lub „alergen kontaktowy” zamiast poprawnego terminu „hapten”. Ostatecznym efektem tego zamieszania terminologicznego jest obecna sytuacja, w której hapteny – związki o niskiej masie cząsteczkowej bez właściwości antygenowych, stosowane wyłącznie w celu diagnostyki i spełniające – jak wykazano wyżej – definicję wyrobu medycznego poddano tym samym regulacjom co alergeny – antygenowe molekuły białkowe stosowane w celu diagnostyki, ale także (immuno)terapii.
Członkowie grupy CMDh zaproponowali regulacje zwiększające wymagania rejestracyjne w stosunku do alergenów (do których błędnie zaliczyli także hapteny). Zapewne byli oni powodowani troską o bezpieczeństwo pacjentów, jednak w razie wdrożenia ich propozycji ostatecznym efektem będzie pogorszenie stanu zdrowia obywateli Unii Europejskiej przez ograniczenie dostępu do diagnostyki alergologicznej zgodnej z aktualną wiedzą medyczną i standardami dobrej praktyki alergologicznej. Na negatywne skutki nadmiernej regulacji alergenów typu I, w tym ograniczenia diagnostyki i terapii, wielokrotnie wskazywali eksperci Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej, towarzystw narodowych i gremiów eksperckich w zakresie zarówno do diagnostyki in vivo [35–37], jak i immunoterapii swoistej [38–40]. Jednak hapteny zostały w tych stanowiskach pominięte lub wspomniane marginalnie, zapewne właśnie z powodu na znaczące różnice w stosunku do alergenów. Z uwagi na odrębność strukturalną haptenów, a także specyfikę alergii typu IV, eksperci Europejskiego Towarzystwa Wyprysku Kontaktowego (ESCD) – towarzystwa naukowego powołanego do wspierania badań nad alergią kontaktową, uznali za konieczne zająć stanowisko w tej kwestii [41]. Ponieważ stanowisko ESCD przedstawia perspektywę ogólnoeuropejską, a sytuacja w poszczególnych krajach Unii Europejskiej jest zróżnicowana (tab. 4), eksperci Polskiego Towarzystwa Alergologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego uznali za konieczne odniesienie się do obecnej sytuacji diagnostyki alergii kontaktowej w Polsce oraz specyficznych potrzeb polskich pacjentów, co czynią w niniejszym stanowisku.

Bariery biurokratyczne i wysokie koszty rejestracji

Nakładanie na producentów wyrobów medycznych oraz produktów leczniczych coraz to nowych obowiązków może powodować wycofywanie z rynku produktów potrzebnych, lecz przynoszących niewielkie dochody. Zjawisko to dotyczy szczególnie wyrobów „niszowych”, jakimi jest większość haptenów. Nie ma danych na temat skali stosowania testów płatkowych w Polsce. Gdyby ich dostępność i wykorzystanie w Polsce były podobne jak w Kanadzie (50/100 000 osób), to z testów płatkowych rocznie korzystałoby w Polsce około 11 tysięcy (50/100 000 × 22 200 000), czyli 0,05% wszystkich osób w wieku produkcyjnym. Doliczając do tej liczby arbitralną poprawkę na dzieci i seniorów, można na tej podstawie oszacować, że w całym kraju z testów płatkowych korzysta mniej niż 20 tysięcy Polaków rocznie. Możliwość rozłożenia wysokich kosztów rejestracyjnych na pacjentów jest bardzo ograniczona. W Polsce koszt pierwszej rejestracji produktu leczniczego wynosi od 27 300 do 84 000 zł, a koszt przedłużenia pozwolenia – od 10 500 do 13 650 zł. Skutkiem klasyfikacji haptenów jako „produktów leczniczych” i nałożenia na producentów substancji do diagnostyki alergii kontaktowej – prostych, niepatentowalnych preparatów galenowych o niewielkim wolumenie sprzedaży – takich samych obowiązków rejestracyjnych jak w przypadku opatentowanych leków innowacyjnych lub też sprzedawanych na masową skalę popularnych leków, będzie wycofywanie produktów, a tym samym ograniczenie obywatelom dostępu do diagnostyki alergologicznej zgodnej z aktualnym stanem wiedzy oraz zmniejszenie szans na diagnozę i właściwe leczenie. Producenci zwracają uwagę, że w przypadku substancji do testów płatkowych koszty rejestracji lekowych i ich odnawiania byłyby większe niż dochody z ich sprzedaży, co wynika z niskiej ceny jednostkowej substancji testowych oraz stosunkowo niewielkiego grona odbiorców – zaledwie kilkuset lekarzy specjalistów w całej Europie. W zaistniałej sytuacji producenci i importerzy w poszczególnych krajach Unii Europejskiej ograniczają liczbę oferowanych haptenów lub całkowicie wstrzymują sprzedaż w zależności od stanowiska lokalnych agencji regulacyjnych oraz interpretacji okresów przejściowych. Negatywne skutki obecnych inicjatyw prawnych są już widoczne. Niemcy są pierwszym krajem, w którym wdrożono rekomendacje CMDh do prawa krajowego. Wskutek zaostrzonych rygorów lokalny producent (SmartPractice Europe GmbH, dawny Trolab Hermal) wstrzymał sprzedaż 173 (62%) z 281 oferowanych wcześniej substancji testowych [42]. Doszło do tego, mimo że przed ryzykiem pogorszenia opieki nad pacjentami z powodu nadmiernej regulacji haptenów diagnostycznych niemieccy eksperci przestrzegali już od 2016 roku [43].
Negatywne skutki nadmiernej regulacji haptenów diagnostycznych odczuli także pacjenci i lekarze we Włoszech, gdzie ze względu na restrykcyjne stanowisko lokalnej agencji regulacyjnej w 2022 roku wszyscy dystrybutorzy materiałów do testów płatkowych wstrzymali dostawy. Dopiero pod naciskiem lekarzy oraz organizacji pacjentów podjęto na szczeblu krajowym tymczasowe decyzje umożliwiające ponowne wprowadzenie do obrotu materiałów do testów płatkowych. Dotychczas podejmowane w poszczególnych krajach interwencje miały charakter lokalny i doraźny. Ich głównym celem było zapewnienie dostępu do testów płatkowych pacjentom oczekującym na diagnostykę alergologiczną „tu i teraz”. Takie lokalne działania nie rozwiązują jednak przyczyny problemu, którym jest niezrozumienie przez urzędników specyfiki materiałów do testów płatkowych, które w istocie powinny być traktowane nie jako produkty lecznicze, lecz jako wyroby medyczne klasy I. Polskie Towarzystwo Alergologiczne prowadziło dwukrotnie akcję wyjaśniającą status i przeznaczenie testów płatkowych. Jeden z autorów niniejszego opracowania (RŚ) odbył w 2019 roku spotkanie na temat testów płatkowych z urzędnikami URPL, podczas którego przedstawił przeznaczenie i zasadę wykonywania testów płatkowych, jak również potencjalne skutki społeczne uznania materiałów do testów płatkowych za leki, co spotkało się ze zrozumieniem gospodarzy spotkania. Obecny trend obserwowany w Unii Europejskiej wydaje się jednak iść w przeciwnym kierunku, co powoduje problemy z dostępnością haptenów diagnostycznych. Z największą siłą ujawniło się to we Włoszech i Niemczech, gdzie najwcześniej próbowano wdrożyć propozycje CMDh do prawa krajowego.
Dlatego eksperci PTA apelują o:
• maksymalne uproszczenie procedur rejestracyjnych i redukcję kosztów ponownej rejestracji haptenów diagnostycznych tak, aby zapewnić pacjentom i lekarzom dostęp do jak największej liczby haptenów w celu zabezpieczenia ich indywidualnych potrzeb diagnostycznych;
• zapewnienie możliwości szybkiego wprowadzania do obrotu nowych haptenów, tak aby w miarę identyfikacji nowych uczulaczy wytwórcy mogli niezwłocznie reagować na nowe potrzeby diagnostyczne pacjentów i lekarzy w warunkach mnogości haptenów oraz nieustannych zmian epidemiologicznych.

Dotychczasowe próby „uproszczonej rejestracji” haptenów w Unii Europejskiej

Z powodu ujawniających się negatywnych skutków wdrażania rekomendacji CMDh w niektórych krajach poszukiwane są różne możliwości uproszczonej rejestracji haptenów diagnostycznych. Wspólnym błędem wszystkich proponowanych rozwiązań jest to, że w każdym przypadku opierają się one na założeniu, że hapteny diagnostyczne są lekami, a zatem szuka się rozwiązań w ramach Dyrektywy 2001/83/EC odnoszącej się do produktów leczniczych. Rozważane aktualnie rozwiązania zostały pokrótce omówione poniżej, jednak eksperci PTA stoją niezmiennie na stanowisku, że hapteny diagnostyczne nie spełniają definicji produktu leczniczego i powinny być traktowane jako wyroby medyczne.

Aplikacja na podstawie ugruntowanego zastosowania

Jednym z rozważanych ułatwień w ramach procedury rejestracji lekowej dla haptenów diagnostycznych jest aplikacja na podstawie ugruntowanego zastosowania medycznego (well-established use application) na podstawie artykułu 10. (a) Dyrektywy 2001/83/EC, którego implementacją na grunt krajowy jest art. 16 ustawy z dnia 6 września 2001 r. – Prawo farmaceutyczne. W rozwiązaniu tym produkt nieposiadający dopuszczenia do obrotu w rozumieniu aktualnych przepisów, który stosowany jest w danym wskazaniu od co najmniej 10 lat, może być dopuszczony do obrotu bez przedstawienia wymaganych w standardowej procedurze wyników badań klinicznych, a jedynie na podstawie danych literaturowych. Takie rozwiązanie może wydawać się pozornie atrakcyjne, ale nie rozwiązuje istotnych bolączek:
• warunek, że dany hapten musi być w zastosowaniu od co najmniej 10 lat, cofnie praktykę kliniczną o taki właśnie okres i zamrozi ją w tym punkcie na kolejne lata;
• liczne hapteny diagnostyczne wprowadzone w ciągu ostatniej dekady, w tym takie, które już znalazły miejsce w seriach podstawowych, nie mogłyby pozostać w obrocie, ponieważ nie spełniają narzuconego kryterium czasu stosowania;
• koszty rejestracji poszczególnych haptenów nadal miałyby efekt zniechęcający producentów lub dystrybutorów do uzyskiwania dopuszczenia do obrotu haptenów o niewielkiej sprzedaży; z około 500 dostępnych obecnie haptenów diagnostycznych pozostałoby na rynku zapewne nie więcej niż 100 substancji powtarzających się w różnych seriach podstawowych.

Procedura wzajemnej uznawalności i procedura zdecentralizowana

CMDh dopuszcza sytuację, w której rejestracja produktu leczniczego w jednym państwie Unii Europejskiej może odbyć się na podstawie przeprowadzonej już rejestracji tego produktu w innym państwie członkowskim. Mogłoby się zdawać, że to upraszcza drogę do rejestracji, jednak opłaty ponoszone przez każdą stronę uczestniczącą w procedurach MRP i DCP mogą wynosić do 55 000 euro w zależności od państwa członkowskiego. W Polsce koszt rejestracji w wymienionych procedurach leków oryginalnych wynosi aktualnie od 27 300 do 84 000 zł. Opłaty te ponoszone są osobno dla każdego produktu, co przy większej liczbie haptenów skutkowałoby gigantycznymi kosztami. Regulator niemiecki dostrzegł zaporowy efekt tej regulacji i zareagował obniżeniem opłaty rejestracyjnej do 712 euro [37]. Podobnie jak tryb rejestracji opisany wcześniej, zastosowanie procedury MRP i DCP stanowiłoby istotny hamulec dla postępu nauk medycznych. W znanych z historii przypadkach „epidemii” uczuleń kontaktowych na nowe produkty, reakcja producentów na podejrzenia i wnioski lekarzy w postaci szybkiego udostępnienia podejrzewanych haptenów do testów płatkowych była kluczowym elementem prowadzącym do potwierdzenia przyczyny. W przypadku nowych regulacji byłoby to niemożliwe z oczywistą szkodą dla zdrowia publicznego.
Dimetylofumaran (DMF, syn. fumaran dimetylu) jest substancją aktywną o działaniu przeciwłuszczycowym oraz biobójczym. Z powodu potencjału uczulającego produkcja DMF jest zakazana na obszarze Unii Europejskiej od roku 1998. W 2007 roku w Finlandii, Szwecji oraz Wielkiej Brytanii zaobserwowano epidemię nietypowych zapaleń skóry. U niektórych pacjentów obraz kliniczny był na tyle ciężki, że początkowo podejrzewano nawet chłoniaki skóry. W Wielkiej Brytanii problem wystąpił w krótkim czasie u ponad 130 osób. Sprawa odbiła się głośnym echem w mediach, między innymi w BBC, budząc zaniepokojenie opinii publicznej. Dzięki dociekliwości lekarzy i analizie chemicznej ustalono, że prawdopodobną przyczyną jest dimetylofumaran dodawany do wyściełanych mebli, odzieży i obuwia w celu zapobieżenia ich pleśnieniu podczas transportu drogą morską z Chin [44]. Ponieważ wcześniej nie wykrywano uczuleń na dimetylofumaran, nie było gotowej substancji do testów płatkowych. Konieczne było szybkie wytworzenie i zastosowanie stosownego haptenu diagnostycznego, co w owym czasie było możliwe i nie wymagało przeprowadzenia procedury rejestracyjnej. Łatwo sobie uzmysłowić, że w sytuacji uznania haptenów diagnostycznych za produkty lecznicze problem pozostałby nierozwiązany w związku ze zbyt kosztownym i długotrwałym procesem wprowadzenia do obrotu. Jednocześnie konsumenci nadal byliby narażeni na niezidentyfikowany czynnik wydostający się z mebli, a liczba chorych by rosła.
Analogiczna sytuacja wystąpiła w ostatnich latach w przypadku akrylanu izobornylu (IBOA, CAS: 5888-33-5) występującego w kleju mocującym detektory inteligentnych pomp insulinowych. Związek ten jest odpowiedzialny za liczne przypadki alergii na pompy insulinowe. Potencjał uczulający IBOA nie był wcześniej znany, w związku z tym nie było dostępnych substancji testowych z tym haptenem. W realiach „starych procedur” było jeszcze możliwe szybkie wyprodukowanie haptenu diagnostycznego zgodnie z potrzebami lekarzy, co pozwoliło na szybką diagnostykę i rozpoznanie skali problemu [45]. Po wprowadzeniu aktualnie forsowanych rozwiązań takie działanie nie byłoby możliwe, a liczba pacjentów dotkniętych opisanymi powyżej oraz podobnymi problemami dalej by narastała.

Rejestracja grupowa

Ze względu na „zaporowe” koszty sumaryczne rejestracji licznych pojedynczych haptenów proponowane jest rozwiązanie „rejestracji grupowej” haptenów o zbliżonych właściwościach. Takie rozwiązanie zastosowano w Kanadzie, gdzie na potrzeby dopuszczenia do obrotu hapteny zostały podzielone na 4 grupy: 1) produkty płynne zawierające płynne hapteny, 2) produkty półstałe zawierające płynne hapteny, 3) produkty półstałe zawierające stałe hapteny oraz 4) produkty płynne zawierające stałe hapteny. Dla każdej z tych kategorii uzyskano po jednym dopuszczeniu do obrotu. Nie jest jasne, czy takie rozwiązanie byłoby możliwe w Unii Europejskiej.

Wprowadzanie do obrotu na podstawie artykułu 5. Dyrektywy 2001/83/EC

W przypadku przeforsowania stanowiska, że hapteny są w istocie lekami, można rozważyć zastosowanie rozwiązania przewidzianego w artykule 5. Dyrektywy 2001/83, które jest już stosowane w innych krajach. Na gruncie polskich przepisów (art. 4 ustawy Prawo farmaceutyczne) dopuszcza się możliwość sprowadzania produktów leczniczych w ramach importu docelowego, które nie są dopuszczone do obrotu w Polsce. Jest to jednak dość sformalizowana procedura. Zgodnie z tym rozwiązaniem lek może być sprowadzony z zagranicy bez konieczności posiadania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w Polsce, jeżeli zastosowanie tego leku jest niezbędne dla ratowania życia lub zdrowia pacjenta, pod warunkiem że dany lek jest dopuszczony do obrotu w kraju, z którego jest sprowadzany, i ma aktualne pozwolenie na dopuszczenie tam do obrotu. Produkt może być sprowadzany w ramach importu docelowego na podstawie zapotrzebowania szpitala albo lekarza prowadzącego leczenie poza szpitalem, potwierdzone przez konsultanta z danej dziedziny medycyny. Ze względu na powyższe wymogi skorzystanie z tej procedury nie jest rozwiązaniem optymalnym. Przede wszystkim z tego powodu, że oznaczałoby to przyznanie, że hapteny są lekami, ze wszystkimi tego negatywnymi skutkami opisanymi wcześniej.

Rozwiązanie optymalne i racjonalne – hapteny diagnostyczne jako wyrób medyczny

Wszystkie przedstawione powyżej próby znalezienia sposobu minimalizacji problemów wynikających z uznania haptenów za produkty lecznicze poprzez „ułatwienia” w ramach procedury rejestracji produktu leczniczego nie rozwiązują zasadniczych problemów wynikających z niewłaściwej klasyfikacji haptenów diagnostycznych jako produktów leczniczych w pierwszym rzędzie. Ponadto poszukiwanie takich rozwiązań w obrębie procedury rejestracji leków utrwala w świadomości społecznej błędne przeświadczenie, jakoby hapteny diagnostyczne były produktami leczniczymi. W Polsce środowiska alergologiczne i dermatologiczne stoją niezmiennie na stanowisku, że materiały do testów płatkowych spełniają definicję wyrobów medycznych i powinny podlegać rejestracji jako takie. Tylko takie rozwiązanie daje producentom możliwość szybkiego reagowania na potrzeby lekarzy i pacjentów. Ponadto, ze względu na okresy przejściowe MDR wydłużone do 2028 roku, zaangażowane instytucje, środowiska i producenci zyskają cenny czas na przygotowanie się do zmian, tak aby pacjenci w możliwie najmniejszym stopniu odczuli negatywne skutki nadmiernej regulacji.
Stanowisko powyższe znalazło wyraz w opinii Sekcji Alergologicznej Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego (2009 r.), Polskiego Towarzystwa Alergologicznego (2018 r.), a także w opiniach indywidualnych 9 profesorów dermatologii i alergologii przekazywanych w latach 2009–2018 do URPL i GIF. Takie samo stanowisko reprezentuje Instytut Dermatologii sp. z o.o. – polski dystrybutor materiałów do testów płatkowych szwedzkiego producenta Chemotechnique Diagnostics. Ze względu na przedstawione wcześniej kontrowersje na temat statusu testów płatkowych, po rozpoznaniu sytuacji prawnej i analizie ryzyka dystrybutor wstrzymał import haptenów diagnostycznych zawierających substancje farmakologicznie czynne: neomycynę, gentamycynę, budezonid, tiksokortol oraz Mieszankę kain III, aby uniknąć zarzutu obrotu „nielicencjonowanymi lekami”, co mogłoby skutkować wstrzymaniem obrotu wszystkimi haptenami diagnostycznymi. Nowa, pozbawiona farmakologicznych haptenów seria otrzymała nazwę „Polski Standard I” w celu odróżnienia jej od Polskiej Serii Podstawowej zgodnej ze standardami PTA z 2019 roku.

Możliwości wykonywania testów z lekami w aktualnej sytuacji

Mimo przedstawionych wcześniej ograniczeń w dostępie do haptenów lekowych, nadal zalecane jest testowanie pacjentów z lekami odpowiedzialnymi za wiele przypadków alergii kontaktowej w Polsce. Część substancji diagnostycznych z Polskiej Serii Podstawowej może być wykonana jako lek na receptę (tab. 6), pozostałe można zastąpić zamiennikami (tab. 7) [46].
W składzie Polskiej Serii Podstawowej zgodnej ze standardami PTA występuje Mieszanka kain III (benzokaina 5%, dibukaina 2,5% oraz tetrakaina 2,5%), która zastąpiła wcześniej stosowaną benzokainę 5% [11]. Zmiana ta była wzorowana na modyfikacji Europejskiej Serii Podstawowej rekomendowanej przez ekspertów ESCD, którzy wskazali, że Mieszanka kain III wykrywa alergię na leki znieczulające miejscowo skuteczniej niż wcześniej stosowana benzokaina 5% waz. [46]. W Polsce nie da się wykonać z surowców farmaceutycznych identycznej mieszanki, ponieważ w obowiązującej Farmakopei Polskiej XIII dibukaina (cynchokaina) występuje wyłącznie w lekach gotowych – czopkach i maści doodbytniczej Proktosedon. Oba te preparaty są nieprzydatne do testów, ponieważ obok dibukainy zawierają także hydrokortyzon, neomycynę oraz eskulinę [47, 48]. Uwzględniając dostępne w Polsce surowce apteczne, jako zamiennik europejskiej Mieszanki kain III eksperci PTA oraz PTD rekomendują stosowanie sporządzanej w aptece mieszanki kain pod nazwą PolKa3 (polska mieszanka trzech kain), w której dibukainę zastępuje lidokaina (benzokaina 5%, lidokainy chlorowodorek 5%, tetrakainy chlorowodorek 2,5%) [49]. Ze względu na występowanie lidokainy (lignokainy) w wielu popularnych w Polsce lekach mieszanka PolKa3 może okazać się w diagnostyce naszych pacjentów równie dobra, a może nawet lepsza od Mieszanki kain III.
Piwalan tiksokortolu uznany jest za najlepszy marker alergii na glikokortykosteroidy [50], jednak nie jest dostępny w Polsce ani jako surowiec farmaceutyczny, ani jako lek gotowy. Trzecim po tiksokortolu oraz budezonidzie preferowanym markerem alergii na glikokortykosteroidy jest 17-maślan hydrokortyzonu [51]. Maślan hydrokortyzonu nie jest w Polsce dostępny jako surowiec farmaceutyczny, natomiast można skorzystać z dostępnych leków gotowych. W przypadku testów z lekami gotowymi należy zawsze mieć na względzie profil alergologiczny substancji pomocniczych. Spośród dostępnych w Polsce preparatów gotowych na bazie 17-maślanu hydrokortyzonu najbardziej przydatny do testów jest Locoid™ roztwór na skórę 0,1%, który jest roztworem alkoholowym i zawiera najmniej substancji pomocniczych o znanym działaniu uczulającym [52]. Pozornie podobny produkt tego samego producenta – emulsja Locoid™ Crelo – zawiera więcej składników o znanym działaniu uczulającym, takich jak alkohol cetostearylowy, eter cetostearylowy Makrogolu 25 (PEG 25), glikol propylenowy, parahydroksybenzoesan propylu i parahydroksybenzoesan butylu [53]. W przypadku 17-maślanu hydrokortyzonu zalecanym podłożem do testów jest alkohol; maści i kremy z maślanem hydrokortyzonu są znacznie mniej przydatne do testów i mogą wykrywać zaledwie 20% uczulonych [51]. Brak 21-piwalanu tiksokortolu można próbować dodatkowo skompensować 21-octanem hydrokortyzonu. Spośród preparatów gotowych najbardziej przydatna do testów wydaje się maść Hydrocort CHEMA (0,5% octanu hydrokortyzonu). Należy mieć przy tym świadomość, że preparat ten jako substancje pomocnicze zawiera między innymi parahydroksybenzoesan propylu (propyloparaben, E216) i parahydroksybenzoesan butylu (butyloparaben, E218) [54], dlatego dodatnią reakcję na tę maść można uznać u danego pacjenta za potwierdzenie alergii na octan hydrokortyzonu jedynie w przypadku braku odczynu na mieszankę parabenów.

Ograniczenia logistyczne i technologiczne produkcji haptenów

Oprócz problemów wynikających z nadmiernej regulacji i kosztów utrzymania licencji, producenci mierzą się także z problemem przerwanych łańcuchów dostaw i braku surowców o odpowiedniej jakości. Od ponad roku z powodu braku składnika niedostępna jest wchodząca w skład Europejskiej Serii Podstawowej oraz Polskiej Serii Podstawowej mieszanka barwników tekstylnych 6,6%. Nie wiadomo, kiedy ta mieszanka będzie ponownie dostępna. Aby zapełnić tę lukę, polski dystrybutor zdecydował zastąpić ją mieszanką błękitów zawiesinowych 106/124, które są najczęściej uczulającymi składnikami mieszanki barwników tekstylnych. Problem ten jednak nie jest ograniczony do tej jednej substancji – w czasie pisania niniejszego stanowiska, z powodu braku surowców o odpowiedniej czystości, od kilku miesięcy niedostępne były następujące hapteny do testów płatkowych: żywica fenolowo-formaldehydowa (kleje, laminaty, impregnaty), dimetyloloetylenomocznik (składnik apretur tekstylnych), oranż zawiesinowy 1 (barwnik tekstylny), cyjanoakrylan etylu (składnik klejów) oraz karboksyaldehyd hydroksyizoheksylo-3-cykloheksenu (substancja perfumująca). Niedobory substancji testowych, zwłaszcza tych uwzględnionych w seriach podstawowych, mogą skutkować niekompletnością serii i obniżeniem skuteczności diagnostycznej testów płatkowych.

Podsumowanie

W ostatnich latach daje się odczuć negatywny wpływ nadmiernej i nieadekwatnej regulacji alergenów diagnostycznych w Unii Europejskiej, na co wielokrotnie zwracały uwagę europejskie i krajowe gremia ekspertów. Z powodu ignorowania różnic między haptenami i alergenami obecny problem bez podstaw merytorycznych został rozszerzony na hapteny diagnostyczne. Eksperci skupieni na negatywnych skutkach forsowanych rozwiązań dla diagnostyki i terapii alergii typu I w początkowym etapie przeoczyli negatywny wpływ tych regulacji na hapteny, które jako substancje niemające zastosowań leczniczych powinny być z definicji traktowane jako wyroby medyczne. Konsekwencją rozszerzenia nadmiernie restrykcyjnych regulacji alergenowych na hapteny diagnostyczne będzie rosnąca liczba obywateli chorujących z powodu ograniczenia dostępności niezbędnej i zgodnej z aktualną wiedzą medyczną diagnostyki.
Wdrożenie aktualnie narzucanych rozwiązań negatywnie wpłynie na stan zdrowia milionów obywateli, co może skutkować spadkiem zaufania społecznego do regulacji i instytucji Unii Europejskiej. Dlatego eksperci Polskiego Towarzystwa Alergologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego podkreślają powagę sytuacji oraz apelują o partnerski dialog kompetentnych urzędów europejskich (Europejska Agencja Leków, Dyrekcja Generalna ds. Zdrowia i Bezpieczeństwa Żywności) oraz krajowych (Ministerstwo Zdrowia, URPL, GIF) z towarzystwami naukowymi alergologicznymi i dermatologicznymi, organizacjami pacjentów oraz producentami i dystrybutorami haptenów diagnostycznych w celu zapewnienia obywatelom dostępu do niezbędnej diagnostyki alergologicznej. W szczególności eksperci apelują o pilne usunięcie biurokratycznych barier, których skutkiem jest ograniczenie dostępności haptenów diagnostycznych nieodzownych w opiece alergologicznej zgodnej z aktualnym stanem wiedzy.

Finansowanie

Brak finansowania.

Zgoda bioetyczna

Nie dotyczy.

Konflikt interesów

JS: członek Zespołów Doradczych Leo Pharma, Novartis, Pierre-Fabre, Pfizer, Sanofi-Genzyne, UCB, Vifor; RŚ: dyrektor ds. rozwoju oraz udziałowiec Instytutu Dermatologii sp. z o.o. – polskiego dystrybutora materiałów do testów płatkowych firmy Chemotechnique Diagnostics; pozostali współautorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo