WSTĘP
Immunoterapia przeciwnowotworowa to nowa, obiecująca metoda leczenia, wykorzystująca naturalny system odpornościowy organizmu. Dzieli się na terapię aktywną i bierną. Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych (ang. immune chceckpoint inhibitors – ICIs), obejmujące receptory programowej śmierci 1 (ang. programmed death receptor 1 – PD-1), ich ligandy (ang. programmed death ligand 1 – PD-L1) oraz inhibitory CTLA-4 (ang. cytotoxic T-cell antygen 4), działają poprzez aktywację odporności niespecyficznej przeciwko nowotworowi oraz stymulację reakcji autoimmunologicznych. W ostatnich latach terapię inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych stosuje się z dobrymi rezultatami w leczeniu czerniaka, raka jasnokomórkowego nerki, raka płuca i innych nowotworów złośliwych [1]. Populacja pacjentów leczonych ICIs rośnie [2]. Działania niepożądane po ich zastosowaniu dotykają wielu układów, między innymi płuc, skóry, wątroby, jelita czy gruczołów dokrewnych [3]. Powikłania sercowo-naczyniowe należą do rzadkich, ale są częstą przyczyną zgonów wśród pacjentów [4]. Kardiotoksyczność po zastosowaniu ICIs może manifestować się jako arytmie, zapalenie mięśnia sercowego (ZMS), zapalenie osierdzia, zapalenia naczyń czy kardiomiopatia takotsubo [3, 4]. Monitorowanie pacjentów otrzymujących ICIs oraz wczesna diagnostyka powikłań są kluczowe w celu zapobiegania śmiertelności [4]. W niniejszej pracy opisane zostały metody diagnostyczne stosowane przy różnych jednostkach chorobowych będących manifestacją kardiotoksycznego działania ICIs oraz nadzór pacjentów stosujących terapię ICIs.
Zaburzenia rytmu serca
Gawlik i wsp. [5] wymieniają migotanie przedsionków (ang. atrial fibrillation – AF) jako najczęstszą postać arytmii. W populacji ogólnej AF występuje z częstością 1–2%, zaś wśród pacjentów onkologicznych częstość występowania AF waha się 5–16%, zależnie od typu nowotworu i czynników ryzyka [4]. Arytmie komorowe czy wydłużenie odstępu QT występują rzadziej, jednak ich powikłania są poważniejsze. Warto zauważyć, że arytmie mogą także towarzyszyć zapaleniu mięśnia sercowego, osierdzia, zaburzeniom elektrolitowym, nadczynności tarczycy i innym sytuacjom klinicznym. Diagnostyka arytmii jest istotna, gdyż mogą one powodować powstanie zaburzeń hemodynamicznych, a nawet prowadzić do śmierci sercowej [6].
W przeprowadzonym przez Zhanga i wsp. [7] prospektywnym badaniu klinicznym zbadano częstość występowania kardiologicznych działań niepożądanych ICIs. W badaniu elektrokardiograficznym (EKG) odnotowano u 41 pacjentów (38,5%) zaburzenia rytmu oraz zmiany odcinka ST, które uznano jako najczęstsze powikłania sercowe. Pohl i wsp. [8] zauważyli, że u pacjentów otrzymujących podwójną terapię ICIs występuje wydłużona dyspersja QT, która może potencjalnie sygnalizować zwiększoną podatność na arytmie komorowe.
Badano także zmiany stężeń biomarkerów sercowych w zaburzeniach rytmu serca. W badaniach u 50% pacjentów testy laboratoryjne nie wykazały podwyższonego stężenia troponin sercowych ani peptydu natriuretyczngo typu B (ang. B-type natriuretic peptide – BNP) [9–11]. Inni autorzy odnotowali z kolei zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej, mioglobiny i troponin sercowych [12, 13].
Zapalenie mięśnia sercowego
Pojęcie „zapalenia mięśnia sercowego” odnosi się do obrazu klinicznego i histologicznego będących manifestacją toczącego się patologicznego procesu immunologicznego w sercu [13]. Głównym czynnikiem etiologicznym w krajach rozwiniętych są zakażenia wirusowe. W krajach rozwijających się przyczyną mogą być zarówno zakażenia pasożytnicze (łac. Trypanosoma cruzi), jak i bakteryjne (łac. Clostridium diphtheriae). Odnotowuje się także ZMS występujące jako powikłanie reumatoidalnego zapalenia stawów [13] oraz wynikające z zastosowania ICIs [14].
Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego
Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ang. European Society of Cardiology – ESC) w zaleceniach Praktyka Kliniczna z 2022 r. [15] rekomenduje rozpoznanie ZMS po zastosowaniu ICIs na podstawie badania histopatologicznego lub oceny klinicznej. Ocenie histopatologicznej podlega materiał pobrany podczas biopsji endomiokardialnej. Wymagane jest stwierdzenie wieloogniskowych nacieków komórek zapalnych z jawną utratą kardiomiocytów. Rozpoznanie kliniczne opiera się na wykluczeniu ostrego zespołu wieńcowego (OZW) oraz ZMS spowodowanego ostrą chorobą zakaźną. Należy stwierdzić zwiększone stężenie troponiny sercowej z towarzyszącym jednym kryterium głównym (rezonans magnetyczny serca [ang. cardiac magnetic resonance – CMR] diagnostyczny dla ostrego zapalenia mięśnia sercowego) lub dwoma kryteriami mniejszymi (ryc. 1). Rozpoznanie można oprzeć zarówno na troponinie T, jak i I, jednak według badań klinicznych troponina T może być zwiększona u pacjentów z towarzyszącym zapaleniem mięśni bez współistniejącego ZMS [16–18].
Biopsja endomiokardialna
Kindermann i wsp. [19] wskazują, że biposja lub autopsja mięśnia sercowego powinny być złotym standardem w diagnostyce ZMS. Jednak według Haucka i wsp. [20] pobranie biopsji może być trudne do przeprowadzenia, a błędy w pobraniu próbek mogą skutkować fałszywie negatywnym wynikiem.
Zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej ESC z 2022 r. [15] biopsję endomiokardialną (ang. endomiocardial biopsy – EMB) należy rozważyć w przypadku podejrzenia ZMS, gdy niemożliwe jest jego potwierdzenie drogą nieinwazyjną. Dotyczy to sytuacji, gdy występują sprzeczne wyniki obrazowania serca i biomarkerów sercowych lub w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie.
Diagnoza ZMS przy użyciu EMB oparta jest na kryteriach Dallas. Konieczne jest zidentyfikowanie uszkodzenia kardiomiocytów w połączeniu z obecnością nacieku zapalnego, obejmującego limfocyty, makrofagi, eozynofile, neutrofile lub ich współwystępowanie [21]. Mimo iż badania wykazują wysoką specyficzność dla ZMS, cechują się słabą czułością [22].
Jimenez i wsp. [23] wskazali na możliwą użyteczność dodatkowego barwienia immunohistochemicznego makrofagów CD68+ (ang. immunohistochemistry CD68), które w połączeniu z kryteriami Dallas ułatwiają postawienie rozpoznania. Zgodnie z kryteriami Dallas ZMS potwierdzono jedynie u 2 z 17 (11,8%) pacjentów. Dodatkowe barwienie immunohistochemiczne makrofagów CD68+ pozwoliło wykryć 7 dodatkowych przypadków z cechami ZMS (> 50 makrofagów CD68+ w polu widzenia). W rezultacie, dodatkowe barwienie immunohistochemiczne CD68+ pozwoliło na zmianę diagnozy ZMS na pewną u 6 z 17 pacjentów. Co więcej, zwiększenie ilości makrofagów korelowało ze zwiększeniem stężenia troponiny I (p = 0,01) i N-końcowego fragmentu mózgowego peptydu natriuretycznego typu B (ang. N-terminal pro-brain natriuretic peptide – NT-proBNP) w surowicy (p = 0,04).
Również w innych badaniach zaobserwowano nacieki limfocytów składające się głównie z limfocytów T cytotoksycznych CD68+, a dodatkowo zmniejszoną ilość makrofagów CD68+ i CD4+ oraz limfocytów T pomocniczych. Odnotowano także obecność infiltrujących makrofagów i barwienie kardiomiocytów PD-L1+ przylegających do miejsca uszkodzenia [24, 25].
Rezonans magnetyczny serca
Nieinwazyjne metody obrazowania, zwłaszcza CMR, odgrywają coraz istotniejszą rolę w diagnostyce ZMS ze względu na zmniejszenie konieczności wykonywania inwazyjnych biopsji [26, 27].
Według zaleceń praktyki klinicznej ESC z 2022 r. [15] brak jest specyficznych cech ZMS wywołanego przez ICIs w CMR. W związku z tym zaleca się wykorzystywanie zmodyfikowanych kryteriów Lake Louise [26] (ryc. 2).
Zhang i wsp. [28] odnotowali późne wzmocnienie pokontrastowe (ang. late gadolinum enhancement – LGE) w segmentach podstawnym przednio-przegrodowym, podstawnym dolno-przegrodowym, podstawnym dolnym, podstawnym dolno-bocznym (nietypowa lokalizacja) w 48% przypadków ZMS oraz obrzęk mięśnia sercowego w obrazie T2-zależnym w sekwencji STIR (ang. short TI inversion recovery) w 28%. Należy pamiętać o ograniczeniach badania wynikających z jego niskiej specyficzności.
W badaniu międzynarodowego rejestru pacjentów z ZMS związanym z ICIs (n = 103) LGE zobrazowano u 48% pacjentów z ZMS wynikającego ze stosowania ICIs, podczas gdy u pacjentów z ZMS wynikającego z innych przyczyn LGE było obecne u 90% badanych [29]. Warto zaznaczyć, że po upływie > 4 dni od momentu przyjęcia do szpitala obecność LGE w CMR stwierdzono u większej liczby pacjentów, niż w przy przyjęciu (72,0% vs 21,6%, p < 0,001). Co więcej, stwierdzono brak korelacji między obecnością LGE a objawami klinicznymi lub wynikami EKG [29].
Thavendiranathan i wsp. [30] zaobserwowali nieprawidłowości w obrazie serca w mapowaniu T1/T2 odpowiednio u 78%/43% pacjentów, u których zastosowano leczenie ICIs. Po zastosowaniu zmodyfikowanych kryteriów Lake Louise 95% pacjentów wykazywało cechy niedokrwiennego uszkodzenia mięśnia sercowego, a 53% obrzęku serca. Istotnym w diagnostyce różnicowej poszczególnych rodzajów niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. major adverse cardiac events – MACE) okazał się native T1, będący istotnym parametrem składu tkankowego. Jego wartości były skorelowane ze zwiększoną częstością powikłań sercowych, co sugeruje, że może stanowić użyteczne narzędzie diagnostyczne. Dodatkowo, w ramach badania stwierdzono obecność obszarów LGE u 56% pacjentów, co wskazuje na mniejszy odsetek w porównaniu z innymi przyczynami ZMS.
Również w badaniu Cadoura i wsp. [31] zaobserwowano niższą czułość kryteriów Lake Louise oraz niższy wskaźnk LGE w ZMS wywołanym ICIs w odniesieniu do wirusowego ZMS.
Boutros i wsp. [32] wskazują jednak, że CMR mogło być wykonywane jedynie u pacjentów z łagodnym lub średnim nasileniem objawów oraz u osób starszych.
Jimenez i wsp. [23] wykonali CMR u 16 pacjentów. Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction – LVEF) wynosiła u nich 42%. Kryteria Lake Louise spełniało 8 z nich (50%).
Xu et al. [33] wykazali, że wartość komorowego globalnego odkształcenia podłużnego (ang. global longitudinal strain – GLS) i amplituda ruchu pierścienia zastawki trójdzielnej (ang. tricuspid annular plane systoli excursion) były czułymi wskaźnikami we wczesnym wykrywaniu subklinicznej kardiotoksyczności po zastosowaninu ICIs.
EKG
Zalecenia praktyki klinicznej ESC z 2022 r. [15] mówią jasno, iż na ZMS mogą wskazywać nowe nieprawidłowości w EKG, obejmujące zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego lub śródkomorowego, bradykardię i tachyarytmie.
Song i wsp. [18] stwierdzają, iż u 86 z 91 pacjentów, u których zastosowano ICIs, wystąpiły nieprawidłowości w EKG. Zaobserwowano zarówno arytmie zatokowe, jak i przedsionkowe, arytmie komorowe oraz bloki przedsionkowo-komorowe. Inni autorzy także odnotowali zmiany w zapisie EKG (tab. 1) [7, 8 10, 23, 34–40].
Zlotoff i wsp. [41] wysunęli wniosek, iż wydłużenie czasu trwania zespołu QRS o każde dodatkowe 10 ms wiązało się z 1,3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia poważnych MACE. Także Escudier i wsp. [42] odnotowali, że zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego korelowały z większym ryzykiem zgonu z powodu powikłań sercowo-naczyniowych (80% u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego vs 16% u pacjentów bez zaburzeń).
Biomarkery
Biomarkery sercowe to obecne we krwi substancje będące wykładnikami stopnia uszkodzenia mięśnia sercowego. Do najważniejszych markerów uszkodzenia mięśnia sercowego zaliczamy troponiny sercowe i peptydy natriuretyczne. W kardioonkologii wykorzystanie biomarkerów pozwala na wykrycie uszkodzeń mięśnia sercowego na wczesnym etapie. Jest również pomocne, gdy obrazowanie dostarcza niejednoznacznych informacji [43]. Opisywane jest także wykorzystywanie biomarkerów niesercowych, takich jak aminotransferaza alaninowa (ang. alanine aminotransferase – ALT), aminotransferaza asparaginianowa (ang. aspartate aminotransferase – AST), dehydrogenaza mleczanowa (ang. lactate dehydrogenase – LDH) i kinaza fosfokreatynowa (ang. creatine phospohokinase – CPK) w diagnostyce kardiotoksyczności [44].
W badaniu Vasbindera i wsp. [44] zwiększone stężenie biomarkerów niesercowych zaobserwowano u wszystkich pacjentów, u których wystąpiło ostre ZMS wywołane ICIs. Odnotowano zwiększone stężenie troponiny sercowej T u 100% pacjentów, AST u 85,2%, ALT u 88,9%, LDH u 92,6%, a CPK u 88,9%. Ponadto u 95,0% pacjentów opisano podwyższenie ≥ 3 biomarkerów jednocześnie.
Biorąc pod uwagę czynniki ryzyka i dane demograficzne pacjentów przyjmujących ICIs, jedynie zmiany stężenia CPK okazały się markerem predykcyjnym dla zapalenia mięśnia sercowego. Każde podwojenie stężenia CPK w stosunku do wartości wyjściowej wiązało się ze zwiększonym o 83,0% ryzykiem wystąpienia ZMS i zwiększonym o 10% ryzykiem zgonu. Czułość oznaczenia CPK w diagnostyce ZMS wynosiła 99%, zaś swoistość 23%.
Prawidłowe stężenia AST, ALT, LDH i CPK okazały się pomocne w wykluczeniu ZMS. Należy jednak pamiętać, że zwiększenie stężenia biomarkerów niesercowych, zwłaszcza w pierwszych 3 miesiącach, nie stanowi o postawieniu rozpoznania, a jedynie powinno skłonić do dalszej diagnostyki.
Echokardiografia przezklatkowa
Echokardiografia przezklatkowa (ang. transthoracic echocardiogram – TTE) jest badaniem, które dostarcza informacji na temat geometrii serca, jego morfologii oraz funkcji. Jej zaletami są brak ekspozycji pacjenta na promieniowanie jonizujące, nieinwazyjność czy dostępność przyłóżkowa [45].
Według Ederhy’ego i wsp. [45] podejrzewając ostre ZMS, TTE powinna służyć jako badanie obrazowe pierwszego rzutu. Zapalenie mięśnia sercowego można podejrzewać przy zwiększonej grubości lewej komory, nieprawidłowościach segmentalnego ruchu ściany, wysięku osierdziowym czy hipokinezie serca, mogącej świadczyć o piorunującym ZMS [45]. Jednak wśród 88 pacjentów opisanych przez Pradhana i wsp. [27], prawidłową morfologię serca w TTE zaobserwowano u 23% pacjentów, zaś prawidłową LVEF u 32,5%. U 20 pacjentów opisanych przez Jimeneza i wsp. [23] TTE wykonano przed zastosowaniem ICIs, gdzie średnia LVEF wynosiła 57%. Po leczeniu ICIs średnia LVEF była równa 43%; zaobserwowano więc 14-procentowe jej zmniejszenie. Dodatkowo, u 18/26 (69%) pacjentów zaobserwowano zmniejszenie LVEF, zaburzenia kurczliwości serca i nowe lub zaostrzający się wysięk osierdziowy.
Pozytronowa tomografia emisyjna
Pozytronowa tomografia emisyjna (ang. positron emission tomography – PET) 18F-fluorodeoksyglukozy (18F-FDG) serca może być rozważana, gdy CMR jest niedostępne lub przeciwwskazane. Należy jednak pamiętać, iż czułość PET jest niska oraz wymaga zaprzestania spożywania węglowodanów na 18 godzin przed badaniem [15].
Ederhy i wsp. [46] badali zastosowanie znaczników PET w diagnostyce 61 pacjentów z podejrzeniem ZMS związanego z ICIs. Wykazali bardzo ograniczoną wartość diagnostyczną badania w przypadku zastosowania PET18F-FDG-PET/CT (ang. positron emission tomography and computed tomography). Jego czułość wynosiła bowiem poniżej 30%.
Badanie z wykorzystaniem 68Ga-DOTATOC (ang. gallium-68 [DOTA0-Phe1-Tyr3] octreotide) wykazało wysoką czułość we wczesnym wykrywaniu patologicznego wychwytu mięśnia sercowego w małej populacji pacjentów (n = 9) z klinicznym podejrzeniem ZMS związanego z ICIs. Najczęściej obserwowano patologicznie rozproszony wychwyt znacznika.
Zapalenie osierdzia
Po zastosowaniu ICIs stwierdza się występowanie zarówno izolowanego zapalenia osierdzia, jak i jego współwystępowanie z ZMS [47]. W przypadku ZMS obserwuje się ogniskowe LGE ściany przyśrodkowo- -bocznej serca i łagodne LGE w ścianie bocznej osierdzia [48].
Według zaleceń praktyki klinicznej ESC 2022 [15] w celu pogłębienia diagnostyki w przypadku podejrzenia zapalenia osierdzia należy wykonać echokardiografię oraz EKG i oznaczenie biomarkerów sercowych. Pozwala to na wykluczenie ZMS oraz ocenę powikłań hemodynamicznych związanych z zapaleniem osierdzia [21, 49].
W EKG chorych z zapaleniem osierdzia obserwuje się zarówno zapisy prawidłowe [49, 50], jak i pojawienie się nowych załamków T w odprowadzeniach przednio-bocznych, wydłużenie odstępów QT [51, 52], AF z wysoką częstością akcji serca i uniesieniem odcinka ST [53, 54], częstoskurcz zatokowy, niski woltaż zespołów QRS czy niespecyficzne anomalie repolaryzacji [55].
Większość pacjentów cierpiących na zapalenie osierdzia wywołane przez ICIs wykazywało prawidłową LVEF oraz wysięk osierdziowy bez objawów zaburzeń hemodynamicznych [50, 54–59]. Mimo to Almeida i wsp. [60] oraz Khan i wsp. [61] odnotowali dwa przypadki istotnego wysięku osierdziowego z „pływającym sercem”, co sugerowało tamponadę serca. Na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej obserwowano dodatkowo umiarkowane obustronne wysięki opłucnowe i powiększoną sylwetkę serca [51]. Zbliżony obraz odnotowano w CT, gdzie stwierdzono obecność wysięku osierdziowego [49, 51, 59]. W CMR opisano istotną hiperintensywność osierdzia w sekwencjach T2, co może wskazywać na toczące się aktywne zapalenie [59]. Ponadto wykazano obecność pogrubienia osierdzia, jednakże bez wyraźnych obszarów LGE lub dowodów na obrzęk mięśnia sercowego [49].
Stężenie troponiny sercowej i BNP u pacjentów z zapaleniem osierdzia związanym z ICIs pozostawały w normie [54, 56, 58, 61]. Moriyama i wsp. [49] opisali co prawda przypadek pacjenta ze zwiększonym stężeniem troponiny T w surowicy, jednak EMB nie wykazała dowodów na ZMS. Ostatecznie, zwiększone stężenie troponiny w surowicy wskazywało na zaciskające zapalenie osierdzia ze współistniejącym ZMS.
Niewydolność lewej komory
Objawami klinicznymi niewydolności lewej komory serca są: zmęczenie, postępująca duszność oraz ból w klatce piersiowej [62].
Zhang i wsp. [7] badali częstość występowania dysfunkcji lewej komory (ang. left ventricular diastolic dysfunction almeida – LVDD) wywołanej przez ICIs. Zaobserwowali powiększenie lewej komory u 2 pacjentów (1,9%) oraz powiększenie lewego przedsionka w 23 przypadkach (21,7%). Zgodnie z najnowszymi kryteriami diagnostycznymi u 39 pa- cjentów (36,8%) wystąpiła LVDD, natomiast u 9 pacjentów (8,5%) zidentyfikowano dysfunkcję serca związaną z terapią lekami przeciwnowotworowymi (ang. cancer therapy-related cardiac dysfunction). Analiza statystyczna wykazała, że średnica lewego przedsionka zwiększyła się po leczeniu ICIs (p < 0,001). Końcowo-rozkurczowa średnica lewej komory nie uległa istotnej statystycznie zmianie (p = 0,4), zaś średnia frakcja skracania (wymiaru) lewej komory (ang. left ventricular fractionial shortening) i średnia LVEF uległy zmniejszeniu (p < 0,001). Dodatkowo, średnia wartość ilorazu prędkości fali E wczesnego napływu mitralnego (E) i wczesnorozkurczowej prędkości pierścienia mitralnego (e’) (E/e’) wzrosła w porównaniu z wartością wyjściową (p = 0,001), a średnia e’ była istotnie niższa od wartości wyjściowej (p < 0,001).
W badaniu Andresa i wsp. [63] opisano dysfunkcję lewej komory nie spowodowaną niedokrwieniem (ang. non-ischaemic left ventricular disfunction – NILVD) u 0,6% (15/2647) pacjentów. Kluczowe różnice diagnostyczne między NILVD a ZMS to zwiększone stężenie troponin sercowych oraz obecność LGE w CMR w przypadku ZMS. U pacjentów z NILVD obserwowano niższą frakcję wyrzutową lewej komory. Równie często opisywano także dysfunkcję prawej komory, co może sugerować, że długotrwała terapia ICIs przyczynia się do uszkodzenia obu komór [63].
Kardiomiopatia takotsubo
Kardiomiopatia takotsubo, nazywana również zespołem balotowania koniuszka, jest charakterystyczną odwracalną kardiomiopatią, która naśladuje ostry zespół wieńcowy [64]. W związku z tym diagnoza powinna zostać postawiona po wykluczeniu OZW [58, 65]. Charakterystyczne jest, poza zmianami opisanymi w tabeli 2, zwiększone stężenie troponin sercowych, frakcji sercowej kinazy kreatynowej (ang. creatine kinase myocardial band – CK-MB), BNP i NT-proBNP [11, 66–69]. Według Agmona i wsp. [65] w kardiomiopatii takotsubo stężenie BNP może być istotnie bardziej zwiększone w porównaniu ze stężeniami troponin sercowych. Wykluczenie OZW umożliwia dodatkowo przeprowadzenie badania koronarograficznego [11, 66–69].
U pacjentów z objawami kardiomiopatii takotsubo zaleca się także wykluczenie ZMS. W tym celu sugeruje się wykonanie biopsji i cewnikowania serca [70, 71] oraz CMR [66]. Tan i wsp. [69] opisali występowanie opóźnionego wzmocnienia kontrastowego od warstwy podwsierdziowej do środkowej części mięśnia sercowego w dolnej części ścian bocznych i w koniuszku serca. Agmon i wsp. [65] opisują ponadto widoczną w CMR dysfunkcję lewej komory bez cech toczącego się ZMS.
Ostry zespół wieńcowy
U większości pacjentów z OZW obserwowano nieprawidłowości w zapisie EKG obejmujące obniżenie odcinka ST [76–78], podwyższenie załamków Q [79],w uniesienie odcinka ST i odwrócenie załamków T [80]. Z nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych obserwuje się podwyższenie stężenia troponin sercowych, CK-MB, BNP i NT-proBNP [76–78, 81–83]. U prawie każdego pacjenta wykonano koronarografię, w której obserwowano niedrożność bądź istotne zwężenie tętnic wieńcowych [76–78, 81–82, 84].
Charakterystyczne cechy w poszczególnych metodach diagnostycznych chorób sercowo-naczyniowych występujących po zastosowaniu ICI podsumowano w tabeli 3.
NADZÓR
Czynniki ryzyka
Do pacjentów wysokiego ryzyka zalicza się pacjentów (tab. 4):
- przyjmujących jednocześnie dwa ICIs,
- u których wystąpiły powikłania sercowo-naczyniowe po uprzednio zastosowanej terapii przeciwnowotworowej,
- z chorobami układu sercowo-naczyniowego,
- u których po zastosowaniu ICIs wystąpiły działania niepożądane z układów innych niż sercowo-naczyniowy [90].
Dodatkowo opisywanym czynnikiem ryzyka ZMS jest połączenie terapii ICIs z innym, kardiotoksycznym lekiem przeciwnowotworowym, np. antracyklinami, przeciwciałami anty-ErbB2, inhibitorami kinazy tyrozynowej VEGF czy inhibitorami Raf i MEK [91]. Co więcej, wskazuje się na wyższe ryzyko u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi (toczniem rumieniowatym układowym, reumatoidalnym zapaleniem stawów, czy sarkoidozą) [92].
Monitorowanie pacjentów bez objawów klinicznych zapalenia mięśnia sercowego
Zalecenia praktyki klinicznej Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego 2022
Zalecenia praktyki klinicznej ESC 2022 (tab. 5) [15] wskazują na wykonanie ogólnej oceny układu sercowo-naczyniowego, obejmującej badanie fizykalne serca, pomiar ciśnienia tętniczego, oznaczenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz profilu lipidowego jako istotne przed zastosowaniem ICIs.
Istnieją rozbieżności w literaturze dotyczące zaleceń rutynowego wykonywania pomiaru stężenia troponiny sercowej u pacjentów niskiego ryzyka. Stefanovic i wsp. [93] wskazują na troponinę sercową jako najskuteczniejszy biomarker ZMS. Dodatkowo, stężenie troponin sercowych było skorelowane z ciężkością ZMS i ryzykiem zgonu. Według Rini i wsp. [94] u pacjentów bez objawów ZMS z rakiem nerkowokomórkowym badanie stężenia troponiny T jest nieprzydatne w wykrywaniu powikłań sercowo-naczyniowych po ICIs. Jednak u pacjentów łączących ICIs z inhibitorami receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor inhibitor – VEGFRI), u których stężenietroponiny T było podwyższone, obserwuje się podwyższone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.
W badaniu Lee i wsp. [95] wykazano, że jednoczesne stosowanie ICIs i doksorubicyny zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. W monitorowaniu takich pacjentów wskazuje się na użyteczność wykonywania echokardiografii z uwzględnieniem GLS oraz oznaczanie stężenia troponiny T występującej u chorych w zwiększonych ilościach.
Nishikawa i wsp. [96] stwierdzili z kolei, że regularne oznaczanie stężenia troponiny I może pomóc w wykrywaniu uszkodzeń serca spowodowanych ICIs już na bardzo wczesnym etapie. Waliany i wsp. [97] monitorowali przez 9 miesięcy wartości troponiny I u 214 pacjentów przyjmujących ICIs. Podczas obserwacji u 24 z nich stężenie troponiny I osiągnęło wartość powyżej 55 ng/l. Spośród nich jedynie u 3 pacjentów zdiagnozowano zapalenie mięśnia sercowego związane z ICIs, podczas gdy u 21 pozostałych zdiagnozowano inne uszkodzenia serca.
U pacjentów z podejrzeniem zapalenia mięśni zaleca się badać nie tylko stężenie kinazy kreatynowej, ale również dehydrogenazy mleczanowej, ponieważ kardiotoksyczność i zapalenie mięśni mogą współwystępować u jednego pacjenta [48]. W przypadku zauważenia objawów klinicznych kardiotoksyczności, należy niezwłocznie skonsultować się z kardiologiem [98].
Najnowsze badania
Poszukuje się zastosowania biomarkerów niesercowych w przewidywaniu kadiotoksyczności ICIs [99]. Morfologia krwi to badanie dostarczające informacji na temat liczby i proporcji komórek krążących we krwi obwodowej. Obejmuje między innymi liczbę limfocytów, stosunek neutrofili do limfocytów (ang. neutrophil-to-lymphocyte ratio – NLR), stosunek limfocytów do monocytów (ang. lymphocyte-to-monocyte ratio) [100]. Egami i wsp. [100] wykazali, że całkowita liczba limfocytów powyżej 820 na mikrolitr podczas pierwszych 2 tygodni od zastosowania nivolumabu może prognozować wystąpienie wczesnych (< 6 tygodni) działań niepożądanych. Odnotowano także silną korelację między wysoką ekspresją cytokin a zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych występujących po zastosowaniu ICIs [101]. Najbardziej predykcyjne okazały się GM-CSF, G-CSF, fraktalkina, FGF-2, IFN-α2, IL1a, IL1B, IL1RA, IL2, IL12p70 i IL13 [101].
Zhu i wsp. [102] opisali zwiększenie stężenia limfocytów efektorowych typu T z reekspresją CD45RA (ang. T effector cells re-expressing CD45RA – Temra) CD8+ oraz zwiększenie liczby cytotoksycznych efektorowych limfocytów T CD8+ we krwi i sercu u myszy Pdcd1–/– (ang. programmed death-1–deficient) u pacjentów z ZMS po zastosowaniu ICIs. Zwiększenie liczby komórek CD8+ skutkuje regulacją w górę (ang. upregulation) wytwarzania chemokin CCL5/CCL4/CCL4L2, które mogą być interesującymi markerami w diagnostyce kardiotoksyczności po ICIs [102].
Proponuje się również wykorzystanie innych markerów kardiotoksyczniści (tab. 6).
Pojawiające się nowe radioznaczniki służące do wykrywania w PET komórek CD4 i CD8a+: 89Zr-DFO-CD4 i CD8, 89Zr-DFO-CD8a mogą być potencjalnie wykorzystane do diagnozowania ZMS na jego najwcześniejszych etapach, co może skłonić do dalszej diagnostyki i wcześniejszego rozpoczęcia terapii [104, 105].
Tarkin i wsp. [106] opisali 68Ga-DOTATATE jako nowy marker PET w celu wykrywania miażdżycowego stanu zapalnego. Potwierdzili, że umożliwia on lepsze obrazowanie naczyń wieńcowych, infiltracji makrofagów i stanowi lepsze narzędzie do różnicowania zmian wieńcowych wysokiego i niskiego ryzyka niż 18F-FDG PET. Może on być w przyszłości wykorzystywany do identyfikacji niestabilnych blaszek miażdżycowych i diagnostyki ryzyka zawału występującego po ICIs, jednak konieczne są dalsze badania [107].
Innym potencjalnym markerem wczesnych stadiów ZMS po zastosowaniu ICIs jest białko aktywujące fibroblasty (FAP) [108]. Finke i wsp. [108] wykazali, że inhibitor FAP (ang. FAP Inhibitor) może być wykorzystywany w celu identyfikacji pacjentów we wczesnym stadium ZMS. Dodatkowo, badanie to w połączeniu z oceną stopnia zaawansowania nowotworu, oceną stężenia biomarkerów, EKG i echokardiografii może posłużyć do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów przyjmujących ICIs.
Wskazuje się także na możliwość oceny podwyższonego ryzyka powikłań sercowych po ICIs. Ekspresja zaprogramowanego białka śmierci komórki typu 1 (ang. programmed death receptor 1 – PD-1), będącego jednocześnie miejscem wiązania prembrolizumabu, jest czynnikiem ryzyka kardiotoksyczności. Wykorzystanie radioterapeutyku PET – 64Cu-DOTA-pembrolizumab umożliwia wykrycie ekspresji PD-1 w sercach gryzoni, jak również na powierzchni ludzkich komórek krwi. Wskazuje się na możliwość jego zastosowania w ocenie stopnia narażenia pacjentów na kardiotoksyczność po ICIs [109].
W badaniach na zwierzętach opisuje się zastosowanie ultramałych superparamagnetycznych cząstek tlenku żelaza (ang. ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide – USPIOs) w rezonansie magnetycznym, które obrazują infiltrację makrofagów i stan zapalny blaszki miażdżycowej [109, 110]. Metoda ta ma potencjał badawczy odróżniania blaszki miażdżycowej bardziej wrażliwej na oderwanie od mniej wrażliwej, jednak należy przeprowadzić dalsze badania w celu użyteczności USPIOs w monitorowaniu kardiotoksyczności pacjentów po zastosowaniu ICIs [107].
Monitorowanie pacjentów z objawami klinicznymi zapalenia mięśnia sercowego
Drobni i wsp. [111] wykazali, że NLR jest znacznie wyższy u pacjentów z ZMS występującym po zastosowaniu ICIs w stosunku do pacjentów bez występujących powikłań sercowo-naczyniowych.
Liang i wsp. [112] opisali znaczenie stosunku neutrofili do eozynofilii w krwi obwodowej (ang. neutrophil-to-eosynophil ratio – NER). Zauważyli, że na początkowym etapie powikłań sercowo- naczyniowych ICIs stężenie NER jest zwiększone, a także koreluje z większym nasileniem tychże powikłań i częstszą śmiertelnością.
Awadalla i wsp. [113] zauważyli zmniejszoną wartość GLS w echokardiografii oraz jej korelację z gorszym rokowaniem w porównaniu z pacjentami bez powikłań sercowo-naczyniowych.
Tamura i wsp. [114] wykazali korelację wczesnego pogorszenia globalnego i regionalnego odkształcenia podłużnego ze wzrostem troponiny sercowej I u pacjentów przyjmujących ICIs.
Stosunek neutrofili do limfocytów, NER i GLS mogą w przyszłości zostać markerami przydatnymi w wykrywaniu kardiotoksyczności po zastosowaniu immunologicznych punktów kontrolnych i konieczne są dalsze badania nad ich zastosowaniem w tym wskazaniu.
Odkształcanie miokardium
Mirza i wsp. [115] porównali odkształcenie miokardium widoczne w echokardiografii i CMR i stwierdzili brak istotnych różnic w pomiarach wykonanych w obu tych badaniach.
Pohl i wsp. [116] opisali pogorszenie odkształcania wolnej ściany prawej komory po rozpoczęciu terapii ICIs u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Co więcej, zauważyli oni również pogorszenie odkształcania miokardium przedsionka prawej komory po 4 tygodniach stosowania terapii ICIs. W tym badaniu nie zauważono zmian w parametrach lewej komory i stężeniu biomarkerów sercowych. Autorzy sugerują, że zmiany w odkształceniu prawego przedsionka i prawej komory mogą być wczesnymi oznakami kardiotoksyczności i dlatego powinny być oceniane u pacjentów poddawanych terapii ICIs.
Liu i wsp. [117] także wskazują na ocenę odkształcenia mięśnia sercowego jako korzystną. Możliwość jej zastosowania już po 3 miesiącach od rozpoczęcia stosowania ICIs umożliwia wcześniejsze niż z pomocą LVEF wykrycie subklinicznej dysfunkcji skurczowej lewej komory.
COVID-19 a stosowanie inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych
Wywołana przez ICIs lub zachorowanie na COVID-19 nadmierna aktywacja układu odpornościowego może w obu przypadkach prowadzić do wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych [118]. Jednak wpływ COVID-19 na układ sercowo-naczyniowy wymaga dalszych badań, a decyzja o przerwaniu terapii ICIs podczas zakażenia COVID-19 powinna zostać podjęta przez wielodyscyplinarny zespół [119].
PODSUMOWANIE
Kardiotoksyczność występująca po zastosowaniu inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych jest rzadkim, ale śmiertelnym powikłaniem. Może manifestować się pod postacią arytmii, zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia osierdzia, niewydolności lewej komory, kardiomiopatii takotsubo czy ostrego zespołu wieńcowego. Wczesna diagnostyka powikłań oraz odpowiednio prowadzony nadzór pacjentów po zastosowanej terapii są kluczowe w ograniczaniu śmiertelności związanej ze stosowaniem ICIs. Metody diagnostyczne różnią się w zależności od obecnej u pacjenta postaci choroby. Kluczowymi pozostają oznaczanie stężenia biomarketów sercowych i niesercowych, obecność charakterystycznych zmian w badaniu elektrokardiograficznym, echokardiografii przezklatkowej czy w rezonansie magnetycznym serca. Nadzór z kolei opiera się na wychwytywaniu pacjentów z grup ryzyka oraz wykonywaniu rutynowych badań, takich jak ogólna ocena układu sercowo-naczyniowego, EKG, echokardiografia przezklatkowa, oznaczanie stężenia troponin sercowych i peptydów natriuretycznych. Poszukiwane są nowe markery, które poprawią diagnozowanie pacjentów z powikłanami sercowo- naczyniowymi na wczesnym etapie. Należą do nich badania dotyczące proporcji komórek krążących we krwi obwodowej, obejmujących stosunek neutrofili do eozynofilii czy stosunek neutrofili do limfocytów. Wskazuje się również na potencjalną przydatność oznaczenia globalnego odkształcenia podłużnego w echokardiografii bądź odkształcenia miokardium w echokardiografii oraz rezonansie magnetycznym. Inni autorzy opisują możliwą użyteczność między innymi troponin o wysokiej czułości, białka C-reaktywnego czy mikroRNA, jednak skuteczność oznaczania wyżej wymienionych markerów w celu przyspieszenia diagnostyki kardiotoksyczności po zastosowaniu ICIs wymaga dalszych badań.
Deklaracje
- Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
- Podziękowania: Brak.
- Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
- Konflikt interesów: Brak.
PIŚMIENNICTWO
1. Liu Y, Wu W. Cardiovascular immune-related adverse events: evaluation, diagnosis and management. Asia Pac J Clin Oncol 2020; 16: 232-240.
2.
Yeung SJ, Qdaisat A, Chaftari P i wsp. Diagnosis and management of immune-related adverse effects of immune checkpoint therapy in the emergency department. J Am Coll Emerg Physicians Open 2020; 1: 1637-1659.
3.
Liu Y, Wang H, Deng J, Sun C, He Y, Zhou C. Toxicity of tumor immune checkpoint inhibitors more attention should be paid. Transl Lung Cancer Res 2019; 8: 1125-1133.
4.
Li X, Peng W, Wu J, Yeung SCJ, Yang R. Advances in immune checkpoint inhibitors induced-cardiotoxicity. Front Immunol 2023; 14: 1130438.
5.
Gawlik M, Zimodro JM, Gąsecka A, Filipiak KJ, Szmit S. Cardiac arrhythmias in oncological patients—epidemiology, risk factors, and management within the context of the new ESC 2022 Guidelines. Curr Oncol Rep 2023; 25: 1107-1115.
6.
Könemann H, Dagres N, Merino JL i wsp. Spotlight on the 2022 ESC guideline management of ventricular arrhythmias and prevention of sudden cardiac death: 10 novel key aspects. Europace 2023; 25: euad091.
7.
Zhang C, Chen Z, Qin S, Zhu Y, Shu L, Zuo Z. Incidence of adverse cardiovascular events associated with immune checkpoint inhibitors and risk factors for left ventricular dysfunction: a single-center prospective clinical study. Front Cardiovasc Med 2023; 10: 1052699.
8.
Pohl J, Mincu RI, Mrotzek SM i wsp. ECG changes in melanoma patients undergoing cancer therapy – data from the ECoR registry. J Clin Med 2020; 9: 1-9.
9.
Behling J, Kaes J, Münzel T, Grabbe S, Loquai C. New-onset third-degree atrioventricular block because of autoimmune-induced myositis under treatment with anti-programmed cell death-1 (nivolumab) for metastatic melanoma. Melanoma Res 2017; 27: 155-158.
10.
Joseph L, Nickel AC, Patel A i wsp. Incidence of cancer treatment induced arrhythmia associated with immune checkpoint inhibitors. J Atr Fibrillation 2021; 13: 2461.
11.
Khan NAJ, Pacioles T, Alsharedi M. Atypical takotsubo cardiomyopathy secondary to combination of chemo-immunotherapy in a patient with non-small cell lung cancer. Cureus 2020; 12: e9429.
12.
Katsume Y, Isawa T, Toi Y i wsp. Complete atrioventricular block associated with pembrolizumab-induced acute myocarditis: the need for close cardiac monitoring. Internal Medicine 2018; 57: 3157-3162.
13.
Sagar S, Liu PP, Cooper LT. Myocarditis. Lancet 2012; 738-747.
14.
Moslehi J, Lichtman AH, Sharpe AH, Galluzzi L, Kitsis RN. Immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis: manifestations and mechanisms. J Clin Invest 2021; 131: e145186.
15.
Lyon AR, López-Fernánde T, Couch LS i wsp. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022; 43: 4229-4361.
16.
Delombaerde D, Vervloet D, Franssen C i wsp. Clinical implications of isolated troponinemia following immune checkpoint inhibitor therapy. ESMO Open 2021; 6:100216.
17.
Schmid J, Liesinger L, Birner-Gruenberger R i wsp. Elevated cardiac troponin T in patients with skeletal myopathies. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 1540-1549.
18.
Song W, Zheng Y, Dong M i wsp. Electrocardiographic features of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Curr Probl Cardiol 2023; 48: 101478.
19.
Kindermann I, Barth C, Mahfoud F i wsp. Update on myocarditis. J Am College Cardiol 2012; 59: 779-792.
20.
Hauck AJ, Kearney DL, Edwards WD. Evaluation of postmortem endomyocardial biopsy specimens from 38 patients with lymphocytic myocarditis: implications for role of sampling error. Mayo Clin Proc 1989; 64: 1235-1245.
21.
Thomas Aretz H. Myocarditis: the Dallas criteria. Hum Pathol 1987; 18: 619-624.
22.
Baughman KL. Diagnosis of myocarditis death of Dallas criteria. Circulation 2006; 113: 593-595.
23.
Jimenez J, Kostelecky N, Mitchell JD i wsp. Clinicopathological classification of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis: possible refinement by measuring macrophage abundance. Cardiooncology 2023; 9: 14.
24.
Sobol I, Chen CL, Mahmood SS, Borczuk AC. Histopathologic characterization of myocarditis associated with immune checkpoint inhibitor therapy. Arch Pathol Lab Med 2020; 144: 1392-1396.
25.
Palaskas NL, Segura A, Lelenwa L i wsp. Immune checkpoint inhibitor myocarditis: elucidating the spectrum of disease through endomyocardial biopsy. Eur J Heart Fail 2021; 23: 1725-1735.
26.
Ferreira VM, Schulz-Menger J, Holmvang G i wsp. Cardiovascular magnetic resonance in nonischemic myocardial inflammation: expert recommendations. J Am College Cardiol 2018; 72: 3158-3176.
27.
Pradhan R, Nautiyal A, Singh S. Diagnosis of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis: a systematic review. Int J Cardiol 2019; 296: 113-121.
28.
Zhang L, Awadalla M, Mahmood SS i wsp. Cardiovascular magnetic resonance in immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Eur Heart J 2020; 41: 1733-1743.
29.
Friedrich MG, Sechtem U, Schulz-Menger J i wsp. Cardiovascular magnetic resonance in myocarditis: A JACC white paper. J Am College Cardiol 2009; 53: 1475-1487.
30.
Thavendiranathan P, Zhang L, Zafar A i wsp. Myocardial T1 and T2 mapping by magnetic resonance in patients with immune checkpoint inhibitor – associated myocarditis. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 1503-1516.
31.
Cadour F, Cautela J, Rapacchi S i wsp. Cardiac MRI features and prognostic value in immune checkpoint inhibitor-induced myocarditis. Radiology 2022; 303: 512-521.
32.
Boutros A, Bottini A, Rossi G i wsp. Neuromuscular and cardiac adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: pooled analysis of individual cases from multiple institutions and literature. ESMO Open 2023; 8: 100791.
33.
Xu A, Yuan M, Zhan X i wsp. Early detection of immune checkpoint inhibitor-related subclinical cardiotoxicity: a pilot study by using speckle tracking imaging and three-dimensional echocardiography. Front Cardiovasc Med 2022; 9: 1087287.
34.
Reddy N, Moudgil R, Lopez-Mattei JC i wsp. Progressive and reversible conduction disease with checkpoint inhibitors. Canadian J Cardiol 2017; 33: 1335.e13-1335.e15.
35.
Hsu CY, Su YW, Chen SC. Sick sinus syndrome associated with anti-programmed cell death-1. J Immunother Cancer 2018; 6: 1087287.
36.
Khan A, Riaz S, Carhart R. Pembrolizumab-induced mobitz type 2 second-degree atrioventricular block. Case Rep Cardiol 2020; 2020: 1-5.
37.
Chen R, Peng L, Qiu Z i wsp. Case report: cardiac toxicity associated with immune checkpoint inhibitors. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 727445.
38.
Wang F, Sun X, Qin S i wsp. A retrospective study of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis in a single center in China. Chin Clin Oncol 2020; 9: 16.
39.
Behling J, Kaes J, Münzel T, Grabbe S, Loquai C. New-onset third-degree atrioventricular block because of autoimmune-induced myositis under treatment with anti-programmed cell death-1 (nivolumab) for metastatic melanoma. Melanoma Res 2017; 27: 155-158.
40.
Song W, Zheng Y, Dong M i wsp. Electrocardiographic features of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Curr Probl Cardiol 2023; 48: e002007.
41.
Zlotoff DA, Hassan MZO, Zafar A i wsp. Electrocardiographic features of immune checkpoint inhibitor associated myocarditis. J Immunother Cancer 2021; 9: e002007.
42.
Escudier M, Cautela J, Malissen N i wsp. Clinical features, management, and outcomes of immune checkpoint inhibitor-related cardiotoxicity. Circulation 2017; 136: 2085-2087.
43.
Ananthan K, Lyon AR. The role of biomarkers in cardio-oncology. J Cardiovasc Translat Res 2020; 13: 431-450.
44.
Vasbinder A, Chen YA, Procureur A i wsp. Biomarker trends, incidence, and outcomes of immune checkpoint inhibitor – induced myocarditis. JACC Cardiooncol 2022; 4: 689-700.
45.
Ederhy S, Salem JE, Dercle L i wsp. Role of cardiac imaging in the diagnosis of immune checkpoints inhibitors related myocarditis. Front Oncol 2021; 11: 640985.
46.
Ederhy S, Devos P, Pinna B i wsp. 8 F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography imaging for the diagnosis of immune checkpoint inhibitors associated myocarditis. Available at: https://hal.sorbonne-universite.fr/hal-03561783.
47.
Patel RP, Parikh R, Gunturu KS i wsp. Cardiotoxicity of immune checkpoint inhibitors. Cardiooncol 2021; 23.
48.
Hu JR, Florido R, Lipson EJ i wsp. Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors. Cardiovasc Res 2019; 115: 854-868.
49.
Moriyama S, Fukata M, Tatsumoto R, Kono M. Refractory constrictive pericarditis caused by an immune checkpoint inhibitor properly managed with infliximab: a case report. Eur Heart J Case Rep 2021; 5: ytab002.
50.
Zarogoulidis P, Chinelis P, Athanasiadou A i wsp. Possible adverse effects of immunotherapy in non-small cell lung cancer; treatment and follow-up of three cases. Respir Med Case Rep 2017; 22: 101-105.
51.
Dasanu CA, Jen T, Skulski R. Late-onset pericardial tamponade, bilateral pleural effusions and recurrent immune monoarthritis induced by ipilimumab use for metastatic melanoma. J Oncol Pharmacy Practice 2017; 23: 231-234.
52.
Khan AM, Munir A, Thalody V, Munshi MK, Mehdi S. Cardiac tamponade in a patient with stage IV lung adenocarcinoma treated with pembrolizumab. Immunotherapy 2019; 11: 1533-1540.
53.
Chang E, Sabichi AL, Sada YH. Myasthenia gravis after nivolumab therapy for squamous cell carcinoma of the bladder. J Immunother 2017; 40: 114-116.
54.
Jacobs F, Carnio S, De Stefanis P, Luciano A, Novello S. Pericarditis during chemoimmunotherapy for non-small cell lung cancer: an adverse event to prevent and recognise. Eur J Cancer 2021; 149: 114-116.
55.
Dhenin A, Samartzi V, Lejeune S, Seront E. Cascade of immunologic adverse events related to pembrolizumab treatment. BMJ Case Rep 2019; 12: e229149.
56.
Dasanu CA, Jen T, Skulski R. Late-onset pericardial tamponade, bilateral pleural effusions and recurrent immune monoarthritis induced by ipilimumab use for metastatic melanoma. J Oncol Pharm Pract 2017; 23: 231-234.
57.
Oristrell G, Bañeras J, Ros J, Muñoz E. Cardiac tamponade and adrenal insufficiency due to pembrolizumab: a case report. Eur Heart J Case Rep 2018; 2: yty038.
58.
. Öztürk C, Luetkens JA. Cardiac MRI in immune checkpoint inhibitor associated pericarditis. Clin Case Rep 2021; 9: e04926.
59.
De Almeida DV, Gomes JR, Haddad FJ, Buzaid AC. Immune-mediated pericarditis with pericardial tamponade during nivolumab therapy. J Immunother 2018; 41: 329-331.
60.
Khan AM, Munir A, Thalody V, Munshi MK, Mehdi S. Cardiac tamponade in a patient with stage IV lung adenocarcinoma treated with pembrolizumab. Immunotherapy 2019; 11: 1533-1540.
61.
Gan L, Liu D, Ma Y i wsp. Cardiotoxicity associated with immune checkpoint inhibitors: Current status and future challenges. Front Pharmacol 2022; 13: 962596.
62.
Andres MS, Ramalingam S, Rosen SD i wsp. The spectrum of cardiovascular complications related to immune-checkpoint inhibitor treatment: including myocarditis and the new entity of non inflammatory left ventricular dysfunction. Cardiooncology 2022; 8.
63.
Prasad A, Lerman A, Rihal CS. Apical ballooning syndrome (Tako-Tsubo or stress cardiomyopathy): a mimic of acute myocardial infarction. Am Heart J 2008; 155: 408-417.
64.
Agmon IN, Zadok OI Ben, Kornowski R. The potential cardiotoxicity of immune checkpoint inhibitors. J Clin Med 2022; 11: 865.
65.
Cozma A, Sporis ND, Lazar AL i wsp. Cardiac toxicity associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Int J Mol Sci 2022; 23: 5218.
66.
Ederhy S, Cautela J, Ancedy Y, Escudier M, Thuny F, Cohen A. Takotsubo-like syndrome in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. JACC Cardiovasc Imaging 2018; 11: 1187-1190.
67.
Serzan M, Rapisuwon S, Krishnan J, Chang IC, Barac A. Takotsubo cardiomyopathy associated with checkpoint inhibitor therapy: endomyocardial biopsy provides pathological insights to dual diseases. JACC Cardiooncol 2021; 3: 330-334.
68.
Tan NYL, Anavekar NS, Wiley BM. Concomitant myopericarditis and takotsubo syndrome following immune checkpoint inhibitor therapy. BMJ Case Rep 2020; 13: e235265.
69.
Ederhy S, Dolladille C, Thuny F, Alexandre J, Cohen A. Takotsubo syndrome in patients with cancer treated with immune checkpoint inhibitors: a new adverse cardiac complication. Eur J Heart Fail 2019; 21: 945-947.
70.
Samejima Y, Iuchi A, Kanai T i wsp. Development of severe heart failure in a patient with squamous non-small-cell lung cancer during nivolumab treatment. Internal Medicine 2020; 59: 2003-2008.
71.
Khan NAJ, Pacioles T, Alsharedi M. Atypical takotsubo cardiomyopathy secondary to combination of chemo-immunotherapy in a patient with non-small cell lung cancer. Cureus 2020; 12: e9429
72.
Samejima Y, Iuchi A, Kanai T i wsp. Development of severe heart failure in a patient with squamous non-small-cell lung cancer during nivolumab treatment. Internal Medicine 2020; 59: 2003-2008.
73.
Oldfield K, Jayasinghe R, Niranjan S, Chadha S. Immune checkpoint inhibitor-induced takotsubo syndrome and diabetic ketoacidosis: rare reactions. BMJ Case Rep 2021; 14: e237217.
74.
Schwab KS, Kristiansen G, Isaak A, Held SEA, Heine A, Brossart P. Long term remission and cardiac toxicity of a combination of ipilimumab and nivolumab in a patient with metastatic head and neck carcinoma after progression following nivolumab monotherapy. Front Oncol 2019; 9: 403.
75.
Al-Obaidi A, Parker N, Choucair K, Alderson J, Deutsch JM. A case of acute heart failure following immunotherapy for metastatic lung cancer. Cureus 2020; 12(5): e8093.
76.
Cheng Y, Nie L, Ma W, Zheng B. Early onset acute coronary artery occlusion after pembrolizumab in advanced non-small cell lung cancer: a case report. Cardiovasc Toxicol 2021; 21: 683-686.
77.
Masson R, Manthripragada G, Liu R, Tavakoli J, Mok K. Possible precipitation of acute coronary syndrome with immune checkpoint blockade: a case report. Perm J 2020; 24: 1.
78.
Otsu K, Tajiri K, Sakai S, Ieda M. Vasospastic angina following immune checkpoint blockade. Eur Heart J 2020; 41: 1702.
79.
Kwan JM, Cheng R, Feldman LE. Hepatotoxicity and recurrent NSTEMI while on pembrolizumab for metastatic giant cell bone tumor. Am J Med Sci 2019; 357: 343-347.
80.
Cautela J, Rouby F, Salem JE i wsp. Acute coronary syndrome with immune checkpoint inhibitors: a proof-of-concept case and pharmacovigilance analysis of a life-threatening adverse event. Can J Cardiol 2020; 36: 476-481.
81.
Tomita Y, Sueta D, Kakiuchi Y i wsp. Acute coronary syndrome as a possible immune-related adverse event in a lung cancer patient achieving a complete response to anti-PD-1 immune checkpoint antibody. Ann Oncol 2017; 28: 2893-2895.
82.
Cancela-Díez B, Gómez-De Rueda F, Antolinos Pérez MJ, Jiménez-Morales A, López-Hidalgo JL. Acute coronary syndrome and recurrent colitis as immune-related adverse events in a lung cancer patient. J Oncol Pharmacy Practice 2020; 26: 252-255.
83.
Cautela J, Rouby F, Salem JE i wsp. Acute coronary syndrome with immune checkpoint inhibitors: a proof-of-concept case and pharmacovigilance analysis of a life-threatening adverse event. Can J Cardiol 2020; 36: 476-481.
84.
Katsume Y, Isawa T, Toi Y i wsp. Complete atrioventricular block associated with pembrolizumab-induced acute myocarditis: the need for close cardiac monitoring. Intern Med 2018; 57: 3157-3162.
85.
Sagar S, Liu PP, Cooper LT. Myocarditis. Lancet 2012; 379: 738-747.
86.
Zarogoulidis P, Chinelis P, Athanasiadou A i wsp. Possible adverse effects of immunotherapy in non-small cell lung cancer; treatment and follow-up of three cases. Respir Med Case Rep 2017; 22: 101-105.
87.
Dhenin A, Samartzi V, Lejeune S, Seront E. Cascade of immunologic adverse events related to pembrolizumab treatment. BMJ Case Rep 2019; 12: e229149.
88.
Cozma A, Sporis ND, Lazar AL i wsp. Cardiac toxicity associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Int J Mol Sci 2022; 23: 5218.
89.
Lyon AR, López-Fernández T, Lancellotti P i wsp. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2022; 23: E333-E465.
90.
Tocchetti CG, Gallucci G, Coppola C i wsp. The emerging issue of cardiac dysfunction induced by antineoplastic angiogenesis inhibitors. Eur J Heart Fail 2013; 15: 482-489.
91.
Lyon AR, Yousaf N, Battisti NML, Moslehi J, Larkin J. Immune checkpoint inhibitors and cardiovascular toxicity. Lancet Oncol 2018; 19: e447-e458.
92.
Stefanovic F, Gomez-Caminero A, Jacobs DM i wsp. Neural net modeling of checkpoint inhibitor related myocarditis and steroid response. Clin Pharmacol 2022; 14: 69-90.
93.
Rini BI, Moslehi JJ, Bonaca M i wsp. Prospective cardiovascular surveillance of immune checkpoint inhibitor-based combination therapy in patients with advanced renal cell cancer: data from the phase III JAVELIN renal 101 trial. J Clin Oncol 2022; 40: 1929-1938.
94.
Lee SH, Cho I, You SC i wsp. Cancer therapy-related cardiac dysfunction in patients treated with a combination of an immune checkpoint inhibitor and doxorubicin. Cancers (Basel) 2022; 14: 2320.
95.
Nishikawa T, Inoue T, Otsuka T i wsp. Prevalence and characteristics of immune checkpoint inhibitor-related myocardial damage: a prospective observational study. PLoS One 2022; 17: e0275865.
96.
Waliany S, Neal JW, Reddy S i wsp. Myocarditis surveillance with high-sensitivity troponin i during cancer treatment with immune checkpoint inhibitors. JACC Cardiooncol 2021; 3: 137-139.
97.
Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ i wsp. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2018; 36: 1714-1768.
98.
Irabor OC, Nelson N, Shah Y i wsp. Overcoming the cardiac toxicities of cancer therapy immune checkpoint inhibitors. Front Oncol 2022; 12: 940127.
99.
Egami S, Kawazoe H, Hashimoto H i wsp. Absolute lymphocyte count predicts immune-related adverse events in patients with non-small-cell lung cancer treated with nivolumab monotherapy: a multicenter retrospective study. Front Oncol 2021; 11: 618570.
100.
Lim SY, Lee JH, Gide TN i wsp. Circulating cytokines predict immune-related toxicity in melanoma patients receiving anti-PD-1 – based immunotherapy. Clin Cancer Res 2019; 25: 1557-1563.
101.
Zhu H, Galdos FX, Lee D i wsp. Identification of pathogenic immune cell subsets associated with checkpoint inhibitor-induced myocarditis. Circulation 2022; 146: 316-335.
102.
Xiao H, Wang X, Li S, Liu Y, Cui Y, Deng X. Advances in biomarkers for detecting early cancer treatment-related cardiac dysfunction. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 753313.
103.
Yu AF, Ky B. Roadmap for biomarkers of cancer therapy cardiotoxicity. Heart 2016; 102: 425-430.
104.
Kristensen LK, Fröhlich C, Christensen C i wsp. CD4+ and CD8a+ PET imaging predicts response to novel PD-1 checkpoint inhibitor: studies of Sym021 in syngeneic mouse cancer models. Theranostics 2019; 9: 8221-8238.
105.
Tarkin JM, Joshi FR, Evans NR i wsp. Detection of atherosclerotic inflammation by 68 Ga-DOTATATE PET compared to [18 F]FDG PET imaging. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 1774-1791
106.
Kwan JM, Oikonomou EK, Henry ML, Sinusas AJ. Multimodality advanced cardiovascular and molecular imaging for early detection and monitoring of cancer therapy-associated cardiotoxicity and the role of artificial intelligence and big data. Front Cardiovasc Med 2022; 9: 82955.
107.
Finke D, Heckmann MB, Herpel E i wsp. Early detection of checkpoint inhibitor-associated myocarditis using 68Ga- FAPI PET/CT. Front Cardiovasc Med 2021; 8: 614997.
108.
Natarajan A, Patel CB, Habte F, Gambhir SS. Dosimetry prediction for clinical translation of 64cu-pembrolizumab immunoPET targeting human PD-1 expression. Sci Rep 2018; 8: 633.
109.
Trivedi RA, Mallawarachi C, U-King-Im JM i wsp. Identifying inflamed carotid plaques using in vivo USPIO-enhanced MR imaging to label plaque macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 1601-1606.
110.
Drobni ZD, Zafar A, Zubiri L i wsp. Decreased absolute lymphocyte count and increased neutrophil/lymphocyte ratio with immune checkpoint inhibitor – associated myocarditis. J Am Heart Assoc 2020; 9: e018306.
111.
Liang L, Cui C, Lv D i wsp. Inflammatory biomarkers in assessing severity and prognosis of immune checkpoint inhibitor-associated cardiotoxicity. ESC Heart Fail 2023. Available at: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ehf2.14340.
112.
Awadalla M, Mahmood SS, Groarke JD i wsp. Global longitudinal strain and cardiac events in patients with immune checkpoint inhibitor-related myocarditis. J Am Coll Cardiol 2020; 75: 467-478.
113.
Tamura Y, Tamura Y, Takemura R i wsp. Longitudinal strain and troponin i elevation in patients undergoing immune checkpoint inhibitor therapy. JACC Cardiooncol 2022; 4: 673-685.
114.
Mirza J, Sunder SS, Karthikeyan B i wsp. Echocardiographic and cardiac MRI comparison of longitudinal strain and strain rate in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Pers Med 2022; 12: 1332.
115.
Pohl J, Totzeck M, Mincu RI i wsp. Right ventricular and atrial strain in patients with advanced melanoma undergoing immune checkpoint inhibitor therapy. ESC Heart Fail 2022; 9: 3533-3542.
116.
Liu J, Cao Y, Zhu K i wsp. Early evaluation of subclinical cardiotoxicity in patients with lung cancer receiving immune checkpoint inhibitors by cardiovascular magnetic resonance: a prospective observational study. Quant Imaging Med Surg 2022; 12: 4771-4785.
117.
Siddiqi HK, Neilan TG. COVID-19, immuno-oncology and cardiovascular disease: viewpoint from the intersection. J Cardiovasc Translat Res 2020; 13: 347-348.
118.
Pirozzi F, Poto R, Aran L i wsp. Cardiovascular toxicity of immune checkpoint inhibitors: clinical risk factors. Curr Oncol Rep 2021; 23: 13.
